圖片來源 @視覺中國
文|氨基觀察
作爲劃時代的藥物,GLP-1 成爲藥王隻是時間問題,全球藥企争相布局。國内方面,目前包括信達生物、恒瑞醫藥、華東醫藥、愛美客等藥企均已入局。
火熱内卷的另一面是,圍繞 GLP-1 的升級賽早已打響,小分子藥物研發如火如荼。
畢竟,看起來無論是在穩定性還是藥代動力學特性方面,小分子藥物都應該比多肽類似物更有優勢,尤其是在口服制劑的開發方面。
但 " 理想 " 與 " 現實 " 之間,還有許多問題需要攻克。首當其沖的就是安全性問題,即便是大藥廠輝瑞,也在這方面接連翻車。這,無疑給所有藥企帶來警示。
小分子 GLP-1 的理想
内源性多肽 GLP-1 化學合成類似物的本質缺陷——穩定性太差。這是幾乎所有多肽藥物在開發過程中所要面臨的共同問題。
不得已,藥物設計者通過不同類型的化學修飾,諸如 N- 甲基化、脂化、環化、氨基酸替換、手性翻轉等化學修飾,提高多肽分子的穩定性和半衰期。
例如 liraglutide, semaglutide 和 tirzepatide,都在賴氨酸側鏈偶聯了長鏈脂肪酸,從而增加多肽分子與白蛋白的結合,并延長半衰期,優化藥代動力學特性。
雖然注射劑已經在很大程度上解決了穩定性差的問題,但口服制劑依然存在隐憂。口服制劑的生物利用度與注射制劑之間仍然有着雲泥之别。掣肘于個位數的口服生物利用度,市場頗爲期待小分子藥物。
當然,傳統的多肽藥物,更大的弊端在于其成本和産能劣勢。受限于産業端的桎梏,諾和諾德的 semaglutide 有兩大弊端:一是價格昂貴,二是産能不足。相對來說,後者是商業化放量的最大制約因素。畢竟,雖然價格昂貴,但 semaglutide 在全球都處于嚴重供不應求狀态。
而小分子藥物并不存在這些煩惱。小分子藥物大多數是通過液相合成,在産能上沒有固相多肽合成的限制。而且小分子藥物的原料,生産 PMI(Process Mass Intensity)比多肽具有明顯優勢,因此成本也要比多肽低。
也正因此,部分藥企積極布局小分子 GLP-1。但從輝瑞的遭遇來看,現實依然是非常嚴峻的。
輝瑞映射的現實
在小分子 GLP-1 領域,輝瑞接連遭遇敗戰。
圍繞該領域,輝瑞做下雙重布局,分别是 Lotiglipron 和 Danuglipron。
今年 6 月 26 日,輝瑞宣布放棄 Lotiglipron,繼續推進 Danuglipron。核心原因在于,Lotiglipron 的安全性遭遇了巨大挑戰。在 2 期臨床試驗中,入組受試者的轉氨酶(肝功能受損)升高的測量結果。并且,從 1 期的藥代動力數據來看,Lotiglipron 也并不樂觀。也正因此,輝瑞選擇及時止損。
但遺憾的是,Danuglipron 似乎也難以避免安全性問題。
12 月 1 日,輝瑞公布 Danuglipron 治療肥胖 2b 期臨床的最新數據。雖然該試驗确實達到了體重有統計學意義變化的主要終點,但不良事件發生率很高。
具體來看,高達 73% 的患者出現惡心,47% 的患者出現嘔吐,還有 25% 的患者出現腹瀉。相比于安慰劑,治療組停止治療的比例超過 50%,嚴重限制了 Danuglipron 的臨床潛力。
不得已,輝瑞表示,每天兩次的 Danuglipron " 不會進入 III 期研究 ",該藥物的未來開發現在将集中在每日一次的形式上,數據将在 2024 年上半年公布。
但安全性是否能夠得到改善,依然是 Danuglipron 需要給出的答案。
事實上,業内對于小分子在安全性問題方面存在挑戰是有一定 " 預期 " 的。
多肽通常是起源于内源性物質,也就是生物體本身産生的分子,例如胰高血糖素,所以安全性相對可控。從全球研發來看,多肽管線産品未能通過臨床 1 期研究的情況極爲罕見。
而小分子藥物通常從頭設計,在人體内容易産生何種反應不得而知,因此存在安全性盲盒。一旦治療效果不佳或者安全性出現問題,那麽意味着小分子減肥藥的競争将會處于劣勢地位。輝瑞目前顯然遇到了這一問題。
未來誰能突圍
輝瑞在小分子 GLP-1 領域的接連失敗,無疑給所有藥企敲響了警鍾。
作爲最早入局小分子 GLP-1 的藥企之一,輝瑞起了個大早,卻可能趕個晚集。在這場小分子 GLP-1 的競争中,禮來已經領先。
禮來的小分子 GLP-1 受體激動劑 orforglipron,目前正在進行 3 期的肥胖症研究。與此同時,後來者也在加速向前。
11 月 9 日,阿斯利康就以最高交易金額超過 20 億美元的價格引進了一款小分子 GLP-1 ECC5004。
在阿斯利康首席執行官 Pascal Soriot 看來,ECC5004 是一種 " 吸收率非常高的小分子,不會在胃中停留太久,因此對患者産生的惡心副作用較小 "。
雖然目前 ECC5004 尚處于 1 期臨床的早期階段,但一旦輝瑞的 Danuglipron 每日一次劑型繼續失利,那麽被 ECC5004 反超屬于必然事件。
當然,這并不意味着其它選手就能上岸。畢竟,輝瑞遭遇的問題,屬于小分子 GLP-1 開發的共性問題,而不隻是輝瑞自身的技術問題。
包括進度最爲領先的 orforglipron,根據 GlobalData 數據預測,orforglipron 隻有 44% 的相變成功率可以進入預注冊階段。從這一數值來看,市場對其能否上岸似乎并沒有那麽樂觀。
而即便最悲觀的情況出現,輝瑞也不會完全喪失機會。今年上半年,輝瑞已經開始了另一項 GLP-1 資産 PF-06954522 的 1 期試驗,該資産源于其與 Sosei Heptares 的合作。
在讨論這項資産時,Dolsten 告訴投資者,輝瑞正在圍繞 GLP-1" 建立一個平台 ",并且 " 在這方面做出了相當大的努力 "。
很顯然,在這場小分子 GLP-1 的大戰中,競賽才剛剛開始。