圖片來源 @視覺中國
文 | 同寫意，作者 | Daisy，編輯 | 于靖
2 月 14 日，百度宣布完成對醫療信息化數據提供商 GBI 的并購，期望結合 " 文心一言 "，利用 AI 技術爲醫療垂直行業助力，以實現 "AI+ 醫療大數據智能化全鏈條洞察 "。
GBI 的服務客戶不僅覆蓋禮來、賽諾菲、輝瑞等跨國藥企，也包括信達生物、複星醫藥、基石藥業等創新藥企業和藥明康德等 CRO 企業。随着 GBI 的加入、" 文心一言 " 的發布在即，百度跨入制藥行業并不是多麽難以預料的事情。
早在 2020 年，百度就成立百圖生科，專攻 AI 制藥。2022 年，百圖生科透露，其将基于生物計算引擎 de novo 設計全新蛋白質藥物。其實不隻是百度，更多的科技公司對于這種結合表現出濃厚興趣。
如果說，過去幾年是以 AlphaFold 爲代表的産品挑動業界的情緒，那麽當下，ChatGPT 似乎将 " 大行其道 "。2 月，随着 ChatGPT 在國内的熱度走高，業界對 AI 制藥産生了更多的遐想。
ChatGPT 是一款基于 AI 技術驅動的自然語言處理工具，檢索信息并綜合處理的能力讓人驚訝。比爾 · 蓋茨稱，ChatGPT 等模型在全球範圍内開啓了一種新形式的革命。Forbes 上的一篇文章也寫道，ChatGPT 等先進的生成式 AI 工具将深刻變革醫療健康領域。
我們走到 AI 制藥的關鍵節點了嗎？或許需要放置在更廣泛的背景下讨論。
01 火熱的 AI 制藥
雖然 AI 制藥 " 熱潮 " 在去年似乎有所退卻，但縱觀全球，該領域還是取得了許多裏程碑進展。
7 月，DeepMind 在官網公布，其與歐洲生物信息研究所（EMBL-EBI）合作，利用蛋白結構 AI 預測算法 AlphaFold 成功預測了來自 100 萬個物種的約 2 億種蛋白質結構，幾乎涵蓋了地球上所有已知的蛋白質。
11 月，Meta（前身爲 Facebook）的研究人員使用 AI 僅花了 2 周時間預測了來自細菌、病毒和其他尚未表征的微生物約 6 億種蛋白質的結構。
此外，Science 和 Nature Biotechnology 也分别報道了利用 AI 生産全新蛋白和預測蛋白結構的新技術。
融資方面，雖增速放緩，但依舊吸引着大量資本的投入。
根據智藥局不完全統計，2022 年全年 AI+ 藥物研發相關融資總事件達 144 起（2021 年是 73 起），總金額爲 62.02 億美元（2021 年總金額爲 42 億美元）。
得益于 AI 制藥的蓬勃發展，2022 年，衆多 MNC 不斷加碼與 AI 企業的合作，以期利用 AI 技術爲自身研究添磚加瓦。
其中最大的訂單來自賽諾菲與 Exscientia 的合作，潛在總額高達 53 億美元。作爲頭部 AI 制藥公司，Exscientia 此前已與拜耳、BMS、華東醫藥等多家跨國藥企建立合作。此次與賽諾菲簽約也成爲 Exscientia 有史以來單筆最高的訂單。
此外，賽諾菲還與 Atomwise 建立了合作，将利用後者 AtomNet 平台進行計算發現和研究多達 5 個藥物靶點。
來自國内的 AI 制藥公司英矽智能也官宣了與賽諾菲的合作。賽諾菲将利用英矽智能的 Pharma.AI 藥物發現平台，推進基于不超過 6 個創新靶點的候選藥物研發，總潛在價值達 12 億美元。
與賽諾菲同樣大力布局 AI 賽道的還有禮來，在 TOP10 AI 合作中也占據了三席。
國内另一 AI 制藥公司晶泰科技，也在去年與新加坡國家藥物研發平台實驗藥物研發中心（EDDC）、 齊魯制藥、啓德醫藥、正大天晴、青煜醫藥、聯邦制藥、華潤醫藥研究院、楊森制藥等達成或進一步擴大學術或商業合作，開發藥物涉及新型 ADC、抗腫瘤小分子新藥等。
除了尋求合作之外，很多制藥公司已經開始建立内部 AI 能力，GSK 在 2017 年成立了内部 AI 部門，成爲 " 第一個吃螃蟹的人 "；2019 年，諾華宣布成立 AI 創新實驗室，并選擇微軟作爲其 AI 戰略和數據科學合作夥伴；羅氏、拜耳等公司也都開始嘗試。
據市場研究機構 Research and Markets 發布的一份報告預測，全球醫療保健市場的 AI 規模預計将從 2020 年的 42 億美元增長到 2025 年的 272 億美元，年複合增長率爲 45.3%。
02 淺嘗生成式 AI
AI 與制藥已有諸多交叉，而 ChatGPT 這類語言生成模型的巨大突破，讓研究者開始探索能否在生物制藥領域搭建類似的 AI 模型。生成式 AI 因其在靶點發現上的優異表現引起了業界的興趣。
生成式 AI 技術始于 2014 年，誕生于 Yoshua Bengio 與 Ian Goodfellow 發表的開創性論文 " 生成對抗網絡（GAN）"。如今，生成式 AI 已被用于縮短各種用途的藥物設計周期，減少了制藥行業的藥物研發成本和時間。
從條件來說，生成式 AI 模型通常要在大型數據集上進行訓練學習，并使用機器學習算法生成與訓練數據相似的新内容。比較有代表性的生成式 AI 模型包括 DALL-E、DALL-E2、ProGen 以及 ChatGPT 等。該算法的突破也意味着 AI 開始走向了創造新内容的發展路徑。
那麽，生成式 AI 能否爲生物醫藥帶來創造性變革？
Gartner 分析師 Brian Burke 表示，制藥公司正在使用生成式 AI 設計針對疾病的蛋白質模型的特性或功能。" 幾乎所有大型制藥公司和許多小型制藥初創公司都在緻力于生成式人工智能，它已經開發了幾年。一些藥物現在正在進行臨床試驗。這将是制藥行業的重大轉變。"
早在 2019 年，研究人員發表在 ACS Central Science 上的一篇論文中就描述了如何使用 ChatGPT 識别新的抗菌藥物。該研究表明，ChatGPT 在藥物發現中的應用可以幫助藥物研發人員更快速、高效地開發新的化合物。
劍橋大學的研究人員已經利用 ChatGPT 确定了一個治療阿爾茨海默病的新靶點；舊金山加利福尼亞大學的研究人員也通過 ChatGPT 分析電子健康記錄，識别了現實環境中存在的潛在藥物間相互作用關系。
ChatGPT 之外，英矽智能剛于本月宣布其新冠小分子藥物 ISM3312 正式獲批進入臨床，這是英矽智能第二款使用生成式 AI 設計的小分子藥物。
去年 12 月，Meta AI 利用其基于 2.5 億條天然蛋白質序列的預訓練語言模型，生成了 228 條蛋白質序列，其中 152 條序列能夠進行可溶性表達，且蛋白序列的新穎性極佳。
Salesforce Research 在 Nature Biotechnology 上發表的一篇文章也力證了生成式 AI 制藥的可能性：通過 ProGen 模型進行蛋白質生成的工作，該模型生成的具備特定屬性的蛋白序列多樣性強，且生成的酶能夠展現出與天然酶相似的活性。
除了藥物發現外，生成式 AI 在藥物設計、劑量選擇等藥物開發環節中也爲提高效率、完善治療效果扮演着令人驚喜的角色。
根據公開數據，去年生成式 AI 領域投資超過 13.7 億美元。預計到 2040 年，生成式 AI 可能會爲醫療健康行業帶來 1 萬億美元的價值。
03 落地不易，道阻且長
在制藥領域，生成式 AI 可能在某種程度上可以幫助發現靶點、生成分子，甚至産生一些之前未曾考慮過的新想法。業界也不僅僅滿足于其在藥物發現階段的成功，但将其應用到其他環節還需要很多的研究和探索。
以 ChatGPT 舉例，一方面，它是基于大數據大模型，核對事實能力有限，更适合比較寬泛的邏輯梳理和信息歸納。然而，生物醫藥領域對生成算法的結果有更高、更具體的要求，需要更精确的産出（比如同時具有多個特定性質的小分子或者蛋白質片段），以 ChatGPT 目前的能力還無法勝任。
另一方面，基礎數據源無法得到保證。首當其沖的是準确性，ChatGPT 沒有接受過整個生物醫學數據庫的培訓，也沒有經過生物醫學專家的測試或培訓，所以 AI 系統的響應未必正确。臨床部分，雖然 ChatGPT 可以進行一些醫學檢查，但 AI 工具具體的應用範圍以及在通過監管機構認可等方面還需要更多讨論。此外，全球能否公開真實數據也還要打個問号。更重要的是，人類對醫學仍然知之甚少。
晶泰科技聯合創始人賴力鵬也曾表示，如何開源分享私有數據、防止濫用和數據偏見也都是類似生成式 AI 工具應用在生命科學領域中需要面對的問題。
而對于大分子藥物能否利用生成式 AI 迅速生成，這個問題也仍然無解。
晶泰科技的一篇文章解釋了一些原因：一是沒有滿足常規的以靶點爲對象的藥物設計理念，二是沒有納入對多種成藥性目标（如免疫原性、理化性質）的考量。換句話說，上述技術可以一鍵生成接近 " 天然 "、可以正常折疊表達的蛋白，并使其符合某種寬泛要求（如具備溶菌酶活性），但還不足以成藥。
除了數據訓練外，研發費用和時間精力也是不菲的一項投入，對于應用于醫療這一細分賽道衆多且精細度高的領域更是如此。
另外，去年底由 Facebook 母公司 Meta 的 Galactica 生成式系統引發了大家對版權、剽竊等原創性問題的讨論，也爲這類模型的發展添上了一些不穩定因素。該模型使用學術論文作爲數據集進行訓練，然而該系統按要求生成的文章實際上完全虛假。Meta 幾天後不得不撤回了這一系統。
從長遠來看，生成式 AI 仍然具備颠覆現有 AI 的能力，而要獲得更加通用、好用的模型，還需要更多領域相關的數據積累和算法創新。同時，由于相關方向跨學科的性質，各專業的科學家需要通力合作，以期産生新的變革。
說到底，AI 隻是一個輔助工具，即使幫助我們提高了尋找到靶點的概率，但成藥的困難依舊，創新藥仍然是一條漫長的 " 打怪升級 " 之路。
參考文獻：
AI 制藥邁入臨床，人工智能隻是開發藥的工具之一需冷靜對待；賢集網
ChatGPT 是生物醫藥發展的新機遇？專家：暫不建議用于制藥領域；生輝
2022 年回顧：風投寵兒 AI+ 制藥； 博勘醫訊
與默沙東、BMS 攜手同行！這些 AI 生物技術公司有何長處？| AI 制藥新風向；藥明康德
" 生物版 ChatGPT"，才是醫藥圈最值得關注的黑科技！；晶泰科技
2022 年 AI 制藥投融資「圖鑒」；醫藥魔方
ChatGPT 能夠颠覆醫療 AI 嗎？；動脈網
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