文 | 矽谷101
如果沒有她，人類的曆史可能會被改寫。如果沒有她，新冠疫情或許不會那麽快結束。
作爲諾獎得主，明明很早之前就研制出了mRNA療法，且論文早就發表，但無人關注，她的信仰被輕視、她的建議不被聽取，前半生受打壓、威脅與冷落、三次被解雇和四十年的冷闆凳，甚至被稱爲"mRNA瘋女人"，她就是卡塔琳·卡裏科 Katalin Kariko。
2023年10月2日，諾貝爾生理學或醫學獎被授予給了她和她的研究夥伴Drew Weissman，來表彰他們在信使核糖核酸（mRNA）研究上的突破性發現，而正是他們的科研成果，使得mRNA技術在新冠疫情期間被快速應用在疫苗上，在全球人類健康面臨威脅時，起到了關鍵作用。
這份榮耀的背後，也是她的幾十年的堅持，忍耐，對科學的熱愛和倔強，甚至可以稱得上是"固執"，讓Katalin Kariko的畢生心血能在她的晚年終于被世界所認可。
在去年10月Katalin獲得諾獎之後，我們矽谷101向她發去了訪問邀約，而在半年的等待之後，我們終于成爲首家對話她的中文頻道。
這期文章，我們将通過和Katalin的對話，以及她的自傳，《Breaking Through：My Life in Science》，來走進這位拯救了數億生命的女性科學家的人生，來看看mRNA這項重要的技術是怎麽被研發出來的，以及這位執着的女科學家在幾十年的研發過程中，經曆着如何的人生。
陳茜：
Katalin你好，首先，我想感謝你抽出時間來接受采訪，你說到你一直很忙，甚至壓力很大，自2023年獲得諾貝爾獎後，你能談一下最近正在做什麽嗎？
Katalin:
通常當一個人獲得諾貝爾獎時，他們接下來的人生都可以進行"勝利巡演"，因爲你會很多的活動和訪談邀請，我一天甚至可以全世界跑三、四個地方。
但我目前不想再滿世界跑了，在過去的三年裏，我跑了太多地方了，現在，我想專注于更好地理解一些疾病，特别是那些我之前已經有了點頭緒的疾病研究，如果我搞清楚了緻病原因，就可以去制作解決方案，周末我有時間的時候就會投入研究，當我潛心鑽研的時候，我就不想跟任何人講話，我隻想閱讀和思考，嘗試得出某些結論，有太多患有緻命疾病的人們正生活在絕望中，對于很多疾病我們還沒有解決方案，所以我希望去潛心研究，等有了新突破，我屆時會出來告訴大家。
Katalin在獲得諾獎之後，無數的媒體采訪和活動邀約蜂擁而至，但她拒絕了多數的邀請，隻想繼續回到她的研究生活中，像過去幾十年一樣，專注在閱讀、思考和科研上。
她告訴我，現在已經有了新的研究方向，隻是目前還在保密階段。也許，獲得諾獎之後，她做科研的經費和待遇将和以往大不相同，但在過去幾十年，她對mRNA的研究，可以說是一路坎坷。
在訪問她之前，我讀完了Katalin的自傳。這本自傳寫得非常精彩，我們就跟着她講述的故事，先回到她在匈牙利的童年時期，那個身爲屠夫的父親，有着各種植物的故鄉花園，雖然清貧卻充滿愛的童年。
01 屠夫的女兒以及化學啓蒙
Katalin在1955年出生于匈牙利的小鎮小新薩拉什，她的童年在二戰之後，父親是一名屠夫，母親是一位簿記員，她在一個沒有自來水，沒有冰箱，也沒有電視的小房子裏和姐姐一起長大。
在她的自傳中，雖然從小家境并不富裕，但字裏行間，全是她對父親工作的自豪感：就算是屠夫的工作，父親也專注、專業、試圖給顧客提供最好的品質。而Katalin從小耳濡目染，看着父親熟練地用刀工穿梭在豬牛等動物的器官之間，讓她對生物體的構造非常着迷與好奇。同時，她和姐姐從小就幫家裏做各種家務，從用動物脂肪制作肥皂，到抓害蟲來喂雞，到收集捶打釘子和父親一起加固房屋，正是這樣在大自然下長大，讓她的動手能力極強，而對身邊動植物生态的了解，讓Katalin不但在智力和興趣上，開始對科學感興趣，也提升了她的基礎技能，爲日後成爲科學家打下基礎。
她在書中寫到："工作和娛樂可以相互滲透，成爲一體，直到感覺它們的區别毫無意義。" (That work and play can bleed into each other, become one and the same, until the very idea of their distinction feels meaningless.)
Katalin對我說，她父親是一位幽默又堅韌的人，即使在戰後的動蕩時期，也堅持着對家的責任以及給予妻女無盡的愛。
這樣樂觀的性格很大可能對Katalin有潛移默化影響的，讓她成爲一個同樣快樂、勤奮、堅韌、對自己的工作又無比驕傲的人。而也許這樣的性格特點，才能伴随她走過幾十年默默無聞、不斷被貶值被打壓的歲月。
她也在書中說，從父親身上，她學到，Intelligence（智慧）和education（教育）并不劃等号。
陳茜：
你似乎一直都有很強的自驅力，你努力工作，确保自己是最優秀的，不斷前行 保持專注，我很好奇，你的自驅力是與生俱來的，還是後來從周圍環境中獲得的，比如從你的父母身上學到的？
Katalin：
我認爲看到我們的父母努力工作，對我們一定有所影響，我想你也曾經觀察過你的父母，試圖模仿他們 你會感激他們爲你的付出，因此希望自己能變得更好。我的父母隻上過小學，我姐姐比我大三歲，獲得了經濟學博士學位，所以你看，我們上了高中、上了大學，那已經遠遠超出了我們的父母接受到的教育，因爲他們沒有上學的機會，他們在工作上非常努力。除了日常工作之外，設定一些目标并努力去實現是很重要的事，完成任務、交付成果，這過程本身就是一種勝利。
Katalin的生長環境讓周圍一切都可以成爲她的科學啓蒙，她在采訪中以及在書中都寫到，她并不是天才型選手，她有的，隻是從小就比常人更多的努力，日複一日的刻苦和有一丢丢"固執"的脾氣和性格。
在書中，Katalin說，她見過太多有天賦的聰明人了，他們有着過目不忘的記憶力，這種天賦會讓學習非常輕松，而她并不是。她有的隻是去"練習作爲一名好學生"，然後花時間繼續練習，投入更多的時間，更集中精力，然後不斷重複練習。
然後她發現，這種方法對她來說真的行之有效，正是這樣不斷的重複努力，成了她之後幾十年工作的習慣，而"hard working"這種多年如一日的執行力一直貫穿整本書，也貫穿她的人生。
Katalin從小對生物的着迷，加上勤奮和努力，在她14歲那年就拿下了匈牙利的全國生物競賽第三名。之後初中，高中一直保持着這樣的優異成績，考入了匈牙利塞格德大學。
在Katalin上大學的那段時期，基因學開始在學界迅速發展，進展非常之快。在她大學的最後一年，有一天，一名教授剛在跟同學們教課說DNA和mRNA的關系如何如何，結果短短一周之後，科學家們就推翻了這個觀點，這說明當時基因學的進展之迅速。而Katalin也很快，就會投入她的整個人生到mRNA的研究中。
02 第一次挫敗：BRC時期-初試RNA制藥
1978年，Katalin Karikó在匈牙利塞格德大學獲得生物學學士學位，又在4年後的1982年，獲得生物化學博士學位。之後，她進入匈牙利生物研究中心（BRC）生物化學研究所，繼續進行博士後研究。在那時，她接觸到了RNA的前沿研究，而當時BRC也從一家匈牙利制藥公司Reanal Pharmaceuticals拿到了資金，他們雄心壯志地想将RNA制成藥物。
這裏我們先簡單講講DNA，RNA，mRNA這幾個詞的區别。
DNA：就像是一個生物體的一本書，裏面存儲着所有關于這個生物是如何運作的信息。它擁有雙螺旋結構，攜帶着遺傳的秘密。
RNA：RNA是細胞内的另一種分子類型的統稱，其中包括mRNA、tRNA、rRNA，每種RNA都有其獨特的作用。相比RNA，RNA的核糖-磷酸骨架中。多含一個氧原子，并且其四個堿基中，也有一個與DNA不一樣。
這兩者一個很重要的區别是：DNA"是個i人"、有點社交恐懼，主要在我們的細胞核内閉門不出，主要活動就是保護它編碼的信息，偶爾也會進行自我複制。但RNA"是個e人"、社交達人，不像DNA一樣坐在細胞核裏負責管理信息，它主要在細胞核外開展工作、産出蛋白質等等實際的産品。
mRNA（信使RNA）：是RNA的一種，它的工作就像是一個快遞員。它會根據DNA部分基因的密碼子，複制得到對應的反密碼子，随後這段mRNA會被送到特定的細胞"工廠"，在"工廠"那裏，mRNA會指導攜帶了氨基酸的tRNA，生成正确的氨基酸序列，進行而制造出酶等蛋白質，來進一步構建細胞、修複損傷、抵抗疾病等等。簡單來說，mRNA是攜帶DNA信息，指導合成蛋白質的信使。
這三個區别搞清楚了，先劇透一下，在此後的很多年，DNA療法和RNA（mRNA）療法的兩派打架很多年，其實很長一段時間都是DNA派占據上風，導緻主張mRNA的Katalin坐冷闆凳幾十年。我們先來說說Katalin在80年代的BRC想幹啥。
70年代後期，一名叫做Ian Kerr的倫敦研究員發現一種特殊的分子簡稱2-5A。當我們的細胞識别病毒RNA入侵我們身體的時候，會啓動一個系統來産生極短的RNA分子，這個RNA分子就是2-5A，它可以和另外一種被稱爲RNase L的酶結合，來降解病毒RNA，幹擾病毒的作用。
所以，在80年代，Katalin所在的匈牙利生物研究中心（BRC），想将2-5A這樣的RNA在實驗室中生成出來，能直接做成藥物進入人類細胞，這将大大增強人類抵抗病毒的能力。
從那個時候開始，Katalin就迷上了RNA的研究，并負責組建了實驗室一頭紮進去開始研究。但是，研究的道路并不順利，因爲RNA太不穩定了，它在體外環境中極易降解，更别說遞送進細胞的複雜性，還有人類的免疫系統等等難題。
那麽既然RNA研究如此困難，爲什麽Katalin還願意投身于此呢？
Katalin:
你得知道，我并不是一個早早發現了（mRNA潛質）的天才，在本科生階段，當然不是，這個實驗項目是我唯一能找到工作的地方。
有一天我見到了領導那個脂質團隊的人，他說他有一個職位空缺，而我正在尋找一個博士院校，我說沒問題，事情就是這麽簡單。
我并不是一個預言家，我隻是試圖将每個來到面前的難題解決并努力做到最好，于是我開始在那裏工作。
當時 已經有78種RNA通過化學酶法，合成了具有抗病毒作用的較短RNA分子，我在（匈牙利BRC）主導建立了（RNA）抗病毒篩查實驗室，我學習了關于病毒的所有知識，并做了所有這些工作。
在Katalin Karikó博士畢業之後的三年後，1985年，Reanal Pharmaceuticals看不到RNA制藥很快能研制成功的希望，從而撤回了資金。Katalin失業了。
這時，Katalin父親剛去世一年，她的女兒Susan還很小，她急需一份工作。當時對RNA感興趣的實驗室不多：一個在倫敦，就是剛才我們說到的發現2-5A RNA的Ian Kerr，一個在馬德裏，一個在法國。但這些實驗室都對她提出了一個要求：必須要自己搞定研究經費。而這對當時的Katalin來說，根本不可能。
終于有一天，在将女兒哄睡之後，Katalin對丈夫說，我們需要談談。她深吸了一口氣之後告訴對方：我想，我們必須要去美國。
03 第二次挫敗：體制内的局外人
接受Katalin的實驗室是美國費城Temple大學的Robert Suhadolnik博士。當時， Suhadolnik博士的實驗室正需要合成2-5A的蟲草素，而Katalin之前在2-5A分子上的研究讓她成爲了合适的人選。
這就樣，Katalin拖家帶口，來到了美國費城。而有意思的是，匈牙利當年的外彙管制不允許公民帶超過50美元的現金出國，Katalin把車賣了，把大概1200美元的現金縫在她女兒的泰迪熊裏面，就這樣讓她女兒抱着全部身家，拖家帶口的到了費城。
然而，Suhadolnik博士的實驗室卻成了她很長一段時間的噩夢。
Robert Suhadolnik博士的情緒非常的不穩定，書裏面用了"explosive"這個詞來描述他，會經常朝實驗室的同事吼叫，會摔門，他的暴脾氣讓整個實驗室都沉浸在恐懼和不安中。
而當1988年的夏天，Katalin準備接受來自Johns Hopkins大學的另一個實驗室的工作offer時，Robert Suhadolnik博士的怒憤爆發了。
除了當面大聲咒罵和言語攻擊之外，Suhadolnik采取了非常極端的一步：Katalin是拿着工作簽證來美國的，作爲現任雇主，Suhadolnik威脅到，他有權利讓移民局将她遣返回匈牙利。
當Katalin渾身發抖地想打電話給她先生時，Suhadolnik拒絕讓她用實驗室電話，将她趕了出去。
而決絕的Suhadolnik落實了他的威脅：他給Johns Hopkins大學打了電話，導緻Katalin的新工作offer被取消；他緻電了美國移民局，Katalin很快收到了美國移民局關于違反簽證法的問詢；他甚至自掏腰包将Katalin的名字從已經通過同行評審和編輯修改的、到了gallery stage的論文中抹去。
Katalin似乎被逼到了絕路。
在讀這本自傳的時候，Katalin Karikó的性格從行文中，表露得特别明顯，就是：剛。Katalin是一個很剛的人，她也自嘲說，自己很固執很倔強。至始至終，她受到過很多威脅，但以她的性格，你越威脅，她越不會妥協，并繼續找到剩下的可能性，并且全力以赴地争取。
比如，在她高中申請大學的時期，有一位男性俄語老師，因爲Katalin提前幹完了農活坐在地上休息，他命令Katalin立刻站起來繼續幹活，Katalin認爲不公平并拒絕了他的指令。這位男老師感到自己的威嚴受損，想聯合其他老師給Katalin懲罰，并在過道上再次攔住她，威脅會給她申請的大學打招呼，她将不會收到錄取信。但是，Katalin毫不理會，扭頭離開。
多年之後，Katalin還記得給這名老師取的外号，叫"苦先生"Mr.Bitter。
她在書中寫到，這種"反抗"的原因："稱之爲年輕，稱之爲過度自信， 稱之爲天真或固執，抑或是隻是簡單的愚蠢。
書讀到這裏的時候，我忍不住嘴角上揚：這種"反抗"太迷人、太有魅力了。也許因爲我也有比較類似的性格，所以很能共情。但人生中，誰都會遇到這麽幾個Mr.Bitter。對于Katalin來說，高中的那位俄語老師是，Temple大學的Robert Suhadolnik博士也是。但Katalin的方法是，她數次提到她在很小的時候就度過的一本書《The stress of Life》，我也買來在看，裏面教導她：不要去責怪，專注于你能控制的事情，将惡性的壓力轉化爲良好的行動力。所以她多年來，每次遇到不同的Mr.Bitter時，也都是這樣做的。
這些年來，你是否會經常想起"苦先生"，以及其他給你帶來艱難境地的人？
不會，被大學錄取後，我見過"苦先生"，但也沒發生什麽事，我認爲不該對任何人懷有怨恨，那隻會毒害自己。
被大學錄取後，我沒去找他，高中畢業五周年聚會時，我也沒想着告訴他："你瞧，我上了大學" "你沒有阻止我"，仔細想想，這就是所謂獲獎感言的意義，我感謝那些試圖讓我不好過的人，因爲他們使我更努力地工作，如果"苦先生"在我18歲時告訴我，他會确保我考上大學，那個夏天我就會無所事事，因爲無須努力了，但他說，他會确保我不被錄取，所以我不得不做到最好，他激勵了我更加努力工作，所以我感謝他。
你必須練習這種心态，當你被解雇時，你不可能立刻爲有了找到新工作的機會而感到開心。你會忍不住反複思考自己的處境，但不應該浪費時間爲自己感到難過，去想你還有那麽多同事，去想爲什麽是你，而不是能力比你差的同事被開除，這種想法會耗盡你所有的能量，你必須立即告訴自己：這件事已經過去了。
然後，你應該專注于自己能做的事，我在匈牙利（BRC）被解雇時很不開心，當（賓大）強行奪走我的實驗室時，我非常憤怒。但沒發生這些事，也許BioNTech Pfizer疫苗就不會被發明，在我58歲被解雇的時候，我去了德國，我完全可以退休在家，但我認爲我仍然能做一些事情，去下一個地方，歸根結底，這是你自己的決定，所以當别人說你不夠好，你要相信自己，一定能找到新工作，這是你的決定，所以你需要将能量和精力放在下一份工作上。
所以，Katalin遵循着她的方法，冷靜尋找解決辦法：
1.不需要前老闆推薦信
2.了解Suhadolnik的爲人并理解爲什麽Katalin跟他關系破裂
3.需要Katalin研究技術的實驗室。
她開始打電話，介紹自己、解釋。終于，她找到了一份博士後的工作，但唯一的缺陷是：Katalin的家在費城，而新工作在兩百多公裏外的Bethesda市。
每周一早，Katalin淩晨三點起床，開三個小時的車，帶上一包食物，這個袋子裏面裝着夠她吃五天的西蘭花和香腸，一代面包和半加侖的牛奶，每周如此。
7點到達辦公室，把食物放在辦公室的冰箱，然後投入工作。她随身帶着睡袋，有時睡同事的客廳，有時直接睡在實驗室裏。她沒有任何的娛樂活動，工作一結束就去圖書館看書看報紙看論文，然後在周五下午，迎着堵車的高峰，回到費城的家，和期盼已久的丈夫、女兒一起過周末。
在無數次來回往返的途中，Katalin最喜歡聽的歌是一首匈牙利歌手Zoran唱的歌，歌名叫"鑽石與黃金"（Zorán - Gyémánt és arany）。裏面的歌詞很美，翻譯過來它這樣寫到：
有如此多你渴望得到的東西，
在目标遙不可及時，
痛苦随之而來，
或許就在達成目标之際，
你感覺力不從心，
但你仍舊前行。
…..
因爲鑽石與黃金的光芒萬丈，
但那光芒唯有奮鬥才能屬于你，
好吧，繼續吧，從那裏開始，
那光輝将撫慰每一個艱難時刻。
Katalin沒有停止過尋找新的機會，終于，她接到了位于美國費城的賓夕法尼亞大學的一個實驗室的工作offer。終于，她的人生要開啓新的篇章了，終于，她可以和丈夫和女兒每天都在同一個城市了。但這時候的她可能并不知道，接下來幾十年等待她的，依然是冷闆凳，經費的壓力，不被重視的待遇，以及輾轉數個部門和合作夥伴漫長研究生涯。
04 進入賓大與mRNA路線制定
Katalin到賓大之後，首先在Elliot Barnathan博士的課題組實驗室中工作。Elliot博士當時對一種被稱爲"尿激酶"的纖溶酶原激活劑非常感興趣，他非常期待，如果能識别并分離尿激酶受體的基因序列，人們就可以在手術後，将這些受體遞送到手術部位的組織。
尿激酶（Urokinase）具有促進血液中纖維蛋白溶解的功能，而纖維蛋白是血液凝固的關鍵成分，所以尿激酶通過分解這種蛋白，幫助溶解血栓，以恢複正常的血流并減少組織損傷。
但是，Elliot Barnathan教授并沒有分子生物學的經驗，所以他需要Katalin。最開始，Elliot計劃用DNA技術來實現，但Katalin這時候提議說，爲什麽不試試用mRNA呢？
在這個時候，mRNA技術已經得到了顯著的發展。到1989年，mRNA輸送載體，比如說Lipofectin（脂質體轉染劑）這種能把遺傳物質高效送入細胞内的實驗室工具已經有了，科學家們可以制造編碼任何想要的生物活性蛋白質的mRNA，同時，1989年被《科學》雜志評爲"年度分子"的Taq DNA 聚合酶，使得科學家們擁有被稱爲PCR（聚合酶鏈式反應）的新技術，可以無限複制遺傳物質。
簡單來說，這些技術的更新已經到位，Katalin認爲，是時候，搞點事情了。
但說實話，當時在業界mRNA依然非常"臭名昭著"，我們在前面提到過，包括mRNA在内的RNA分子非常不穩定，所以很多科學家對其敬而遠之。但在Katalin看來，mRNA技術的實現可以被類比爲載人航天。這其中面臨着無數的挑戰：缺氧、重力改變、返回時航天器着火風險，每一個環節都很難，但每一個挑戰都有一個單獨的解決方案。
mRNA 的挑戰也是如此：這些挑戰可能令人畏懼，但它們并不是永遠無法實現的。Katalin說，我們可以去識别每一個挑戰，然後開始尋找解決方案，一次解決一個，總有一天，會有突破。
她在書中，将這種思維模式稱之爲"Just one more thing"。
很多人肯定想到喬布斯發布會說的那句Just one more thing，但Katalin的這句話對于科學家們來說是有着不同的意義。
做實驗是一件很枯燥的事情，但在每天的重複當中，你一定會變得更好：再提出一個問題，再做一次實驗，再去閱讀尋找新的靈感，再去一遍一遍的重複：Just one more thing。
你在自傳中提到，你總是會把窗戶開着，尤其是當你犯困時，冷風吹進來能讓你保持清醒，你現在開着窗戶嗎？
其實我現在沒開窗，但你可以看到我窗外的景色，在晚上，即使外面下雪，我也習慣開着窗，我其實睡得也并不多。
科學是一項耐力比賽，是長跑而不是短跑，我們每天隻有有限的時間，需要吸收那麽多不同領域的知識，那麽多已經完成的實驗，雖然我們不必親自做這些實驗，但閱讀、理解和提出最佳解決方案也需要時間，正如我在書中描述的，每次我們做實驗，試圖回答一個問題，我們會得到更多問題，而不是答案，這就是爲什麽我們要做研究員。
因爲我們需要反複檢索，而不僅僅是搜索者。
但是，就當Katalin開始埋頭鑽研mRNA技術的時候，老問題又找上了她：經費。
05 第三次挫敗：經費困境與降職
當Katalin進入賓大的時候，賓大醫學院正在進行一次較大的領導層更換。新的院長叫Bill Kelley，他來之後，賓大開始投入大量資源研發基因治療科技，主推DNA療法。這使得，整個醫學院的領導層并不重視Katalin堅持的mRNA路線。
Katalin說她自己更加傾向mRNA的原因是，她承認DNA的穩定性使它比mRNA更容易使用，但DNA基因療法涉及到改變一個人的基因組，而這種變化是持久的：當被操縱的細胞分裂時，用于治療而加入的基因組，也會随之複制并傳遞到新細胞，周而複始。即使在康複後，細胞依然會不斷生産用于治療的蛋白質。而相比之下，mRNA療法卻不會對細胞産生持久的改變。
她意識到，mRNA是一種非常有效率的療法，由于mRNA 會被身體快速分解，所以mRNA療法可以産生的顯著效果也是暫時的， 理論上人們可以将正确的蛋白質通過mRNA傳遞到正确的位置，而根本不需要将DNA移入細胞核。
Katalin試圖讓賓大對DNA和mRNA療法都保持開放态度，但可惜，賓大醫學院新院長Bill Kelley主導下的人類基因治療研究所負責人Jim Wilson，卻幾乎沒有正眼看過 Katalin。同時，Bill Kelley還招了一大批他的自己人，來替換之前的管理層職位，包括Ed Holmes作爲醫學主任，Ed Holmes又找來自己的老婆Judy Swain來作爲下面的科主任，而Judy恰好管Katalin與和Katalin合作的Elliot博士的課題組。
總之，Judy讓Katalin的研究工作變得困難，但Katalin的職業生涯取決于Judy：當Katalin進入賓大的時候，她是"研究助理教授"，她需要在5年時間内證明自己的價值，才能晉升爲"研究副教授"、繼續留在賓大，如果不晉升，就隻能走人。這是這兩個職位的慣例，此前從無例外。
Katalin從來沒有放棄過證明自己的價值，也沒有放棄過争取研究經費，她寫到，每天晚上都在寫經費申請、寫申請、寫申請，因爲英文不是母語所以需要花更久的時間寫作，但年年申請，年年被拒，所以到了Katalin來到賓大的第五年，她依然沒有申請到經費，也就是說，她并沒有證明她對學校的價值，所以無法晉升。
但Katalin沒有其它地方可去，她隻能留在了賓大，接受了降職降薪，新的職位title是"高級研究員"，連"教授"兩個字都被抹去了。這還不是最壞的消息：就在同一時間，Katalin被檢查出了癌症，自己的丈夫卻因爲簽證原因被困在了匈牙利長達半年之久，她隻能一邊接受治療，一邊照顧孩子，甚至還帶着女兒開車去白宮前面抗議，讓丈夫能盡快返回美國。
可以說，這是她人生的至暗時刻。但好在，她挺過來了。而在漫長的被打壓境地之下，也有讓她開心和驕傲的事情，這就是科研上的突破。
06 峰回路轉的突破：首次mRNA産生蛋白
1996年12月，在實驗室已經亮起聖誕燈的時候，Katalin，Elliot教授以及另一位實驗室技術人員Alice，在實驗室裏進行一個重要的實驗：通過傳遞編碼mRNA來誘導細胞産生尿激酶受體。簡單說，他們想把mRNA注射到細胞裏，讓細胞産生特定的受體蛋白。
如果這個實驗成功，這就證明細胞能結合一些原本結合不了的分子，說明Katalin他們注射進細胞的mRNA，真的能讓細胞合成所想要的蛋白。
讓人緊張的時刻開始了，這将關乎整個團隊過去7年的努力。
他們三人把本身不産生尿激酶受體蛋白的細胞分爲兩組：實驗組和對照組。在實驗組的細胞中遞送了mRNA。由于尿激酶受體無法用顯微鏡看到，所以他們在細胞中加入了放射性分子。
實驗的結果将會很直接：如果細胞産生了尿激酶受體，它們就會将這些放射性分子固定在适當的位置，說明mRNA發揮了作用。如果沒有産生，那麽就不會觀察到放射性分子，mRNA失敗。
觀測放射性分子需要通過連接在打印機上的伽馬計數器來測量，三個人圍着一台打印機，緊張地看着打印機吞吐出來的一行一行的點。
就在聖誕樹上的燈閃爍下，數據開始在打印紙上形成：實驗組有大量放射性物質。而對照組沒有任何。實驗成功了！
這意味着，人類科學家首次成功地使用mRNA，在細胞内制造出特定的蛋白質，并且這個技術是簡單且便宜的，而這意味着巨大的臨床潛力。
Katalin在書中直言，沒有什麽比成爲第一個知道其他人從未理解過的事情更好的感覺了。這就是科學上突破的時刻。
在科學界很多人會有一個習慣，在冰箱裏面凍一瓶香槟，在出現突破的這一天拿出來慶祝，甚至在賓大，還有裸奔慶祝的學校傳統。但Katalin回憶說，她既沒有喝香槟，也沒有裸奔，而是立即做了一件她一直在做的事情：重返工作崗位。那個時候，她滿腦子都是如何進一步調整實驗，如何用不同的細胞系、使用不同量的mRNA來嘗試優化實驗。
她回憶到，賓大所在的費城那個聖誕是非常溫暖的，在她來到這個大學的7年之後，終于有一年的冬天，一股反常的暖流讓她感覺異常溫暖，充滿力量。
作爲一名科學家，或許你需要經常面對失敗，而獲得突破性成果需要等待很多年時間，你是如何在工作中保持激情的？
不必太較真地看待失敗，如果你是一名科學家，你是會不斷失敗的，科學實驗經常得不到理想成果，我銘記着列奧納多·達·芬奇的一句話：實驗永遠不會失敗，隻會和你的期望相違背，因爲你沒能在實驗中得到預想的結果。
我們經常遇到這種情況，我們并未在實驗中得到預期的結果，隻要提醒自己，這是正常的，繼續前進和嘗試下一次實驗就好，并嘗試弄清楚爲何沒有得到你期望的結果。不開心時，也要有良好的心态，在斯坦福大學的一場演講上，史蒂夫·喬布斯說過：假如把每一天當成生命的最後一天，這些就是我會想要去做的事情，對于那些是你不想去做的事情，你隻能放下。
無論你做什麽事情，你都必須享受其中。即使它是一件（在别人眼裏）很奇怪的事情，很多人認爲我從前不成功，但我在實驗室裏非常非常開心，我知道我沒有得到研究經費，但我有掌控力，可以做自己想做的實驗，因爲我沒有助手，我就親自做實驗，但是過程很有趣，所以享受過程非常重要。
科學突破的感覺如此美好，隻是這份美好，并沒有堅持太久。Katalin很快，又将面臨再一次的挫敗。
07 第四次挫敗：保護傘離開、再次轉組神經外科系
就當Katalin和Elliot教授的合作開始出現突破之際，命運又給Katalin開了個玩笑。
幾個月之後，Elliot教授決定離開賓大，加入了一家生物科技公司Centocor。當Elliot教授離開之後，Katalin陷入更加不利的境地：此前Katalin挂靠的是Elliot教授的實驗室項目，而當Elliot離開之後，擺在她面前的隻有兩條路，要麽找到一個實驗室挂靠，要麽自己申請到科研經費。
Katalin已經嘗試數年申請經費均以失敗告終、她無法自己承擔mRNA的研究課題。這個時候，與她在Elliot Barnathan教授課題組曾經共事過一名同事，David Langer博士短暫遞出了救命稻草。他向賓大的神經外科系的主任推薦了Katalin，爲她暫時謀得了一席之地。
就此，Katalin再次轉組，來到了賓大醫學院的神經外科系。但很快，Katalin轉到神經外科系的短短兩年之後，David Langer博士也離開了，準備去紐約接受一份新的工作。此前Elliot教授和老朋友David博士的課題組就像她的一把保護傘，但現在，保護傘沒有了。Katalin再次陷入孤立無援的境地 – 她需要獨自承受更多的質疑，壓力和挑戰。
時間來到1999年，賓大醫學院陷入财政危機。在醫學院院長Bill Kelley的執掌下，賓大醫學院的人類基因治療研究所耗費了巨大的資金，同時收購了三所醫院，聘請了上百名實踐醫師，新建或重修了一百萬平方英尺（9.3萬平方米）的新臨床空間，基本上每個學院都換了新負責人。
然而，這麽大手筆的投資和豪賭并沒有迅速得到回報，反而讓整個醫學院陷入财政危機，這樣的壓力也影響着每一位醫學院的研究人員。
Katalin所在的神經外科系系主任Sean Grady引入了一個概念，叫做"dollar per net square footage ratio"，顧名思義，就是科研經費除以實驗室面積的比率，将每一個科研人員所占用的實驗室面積和他/她所能拉來的科研經費強制綁定，作爲了研究人員的績效考核。
之後的十多年間，Katalin被無數次叫去談話，提醒她按照"dollar per net square footage ratio"的标準，她的表現非常差勁。Katalin在系裏也非常被邊緣化，她能從同事和其他人看她的眼神中感覺到鄙視，她被稱爲"mRNA瘋女人"：如此固執，如此平庸，如此碌碌無爲。
直到... 2013年，Sean Grady和賓大醫學院徹底對Katalin失去耐心，在沒有通知她的情況下，将實驗室強制收回，她的實驗用品和私人物件被扔在過道上，就像它們是垃圾一般。Sean對Katalin說，可以在醫學院養實驗動物的anmial house旁邊給她用一個小隔間。但這對RNA研究來說，根本無法達到實驗室條件。
終于，Katalin在2013年被賓大醫學院強制退休。
你提到賓夕法尼亞大學，将部門獲得的資源與他們申請到的經費強綁定，以确保部門的員工和研究人員能夠貢獻經費，也許這并不是賓大獨有的政策，而是在美國乃至全球更廣泛的現象，這對包括你在内的科學家來說似乎很不公平。
我在10年前被解雇了，所以在賓大我沒有實驗室，我被迫退休，我在賓大沒有任何實驗室和團隊，在這樣的情況下我該如何繼續？在七年裏，我沒有獲得經費支持，是Elliot以及我在神經外科的其他同事在支付我的工資，按照規定，作爲教職工的我應該獲得資助，但我什麽都沒拿到，Elliot支付了我整整七年的經費。當他不得不離開時，出現了另一個人David Langer，他是一名腦外科醫生，當時隻是一名住院醫師，他沒能說服神經外科主任去增加一個分子生物學家的職位，但他們給了我一個實驗室和一小份工資，這樣一來能讓更多人看到我的工作成果。
也許應該設立更多額外的經費，來幫助像我這樣的科學家。因爲他們認識到我正在做有價值的事情，是那些幫助我的人讓我走到今天。當然，他們都在斯德哥爾摩，當我獲得諾貝爾獎時，Elliot和Langer兩個都在那裏，我邀請了他們，因爲他們拯救了我，因爲有他們，我才能在賓夕法尼亞大學工作24年。
可以聽出來，Katalin對在賓大進行科研的24年時光仍然是心存感激。也許是因爲在她最後十年的時間中，雖然各種被系裏打壓，但也遇到了珍貴的戰友、跟她一樣對mRNA技術存有信念的科學家：Dew Weissman博士。
他們在圖書館複印機旁相遇時，可能想象不到，20多年後，人類經曆了一場疫病浩劫之際，他們的研究将拯救數億人的生命，而他們将一起獲得諾貝爾獎、一生的研究終被世人認可。
但這場戰鬥，并不容易。讓我們把時間拉回到他們相遇之初。
08 複印機旁遇到的珍貴戰友：Dew Weissman
遇到Dew Weissman的時候，Katalin的保護傘Elliot教授和老朋友David博士，剛前後離開賓大醫學院，她因爲沒有研究經費，連雜志都無法訂閱。爲了看到最新的論文，她得去圖書館複印。1997年的一天，Katalin在複印機邊上，結識了剛到賓大不久的免疫學家Drew Weissman。
Drew Weissman到賓大之前在安東尼·福奇博士的實驗室工作。大家現在都知道了，安東尼·福奇在新冠期間是美國抗疫政策重要制定人，可能他大力推動mRNA技術的原因之一，就是很早就對Drew和Katalin的研究非常了解和信任，不過這是後話了。
Dew Weissman是免疫學家和微生物學家，在遇到Katalin之際正在尋找傳染病的新疫苗方案，想要對流感、疱疹、艾滋病毒、瘧疾等疫情研發新的疫苗技術。
此前，Katalin聚焦的mRNA方向都是偏治療的，她一直認爲在疾病質量上，mRNA有很大的潛力。但Dew Weissman博士的研究方向讓她開始感興趣，而Katalin也注意到，當她此前在描述（或者說在銷售）mRNA的時候，大多數人是不耐煩的表情，但Dew Weissman博士本來平靜的臉部開始變得煥然一新。
Katalin描述說"眼睛微微睜大，臉部的肌肉也有輕微的閃爍"。這可能就是兩個合拍的搭檔最好的化學反應：Dew Weissman博士正需要有合成RNA經驗的研究員幫助他，就在這部複印機前，他找到了今後并肩作戰并走向榮譽之巅的mRNA搭檔。
Katalin回憶說，有時候，即使是科學，也要依賴運氣。
之後，兩人開始合作，Katalin也在Dew的幫助下，如願以償的拿到了一筆研究經費。Katalin當時還隸屬于神經外科系，她和Dew的合作相當于跨系合作，神經外科系的老闆和同事們都不理解她，但Katalin估計也不在乎。
就在兩人一起合作開始研發mRNA疫苗之際，1999年的9月9日，賓大醫學院出了件大事。
當時，18歲的美國男孩Jesse Gelsinger因爲患有遺傳病，來到賓大醫學院由James Wilson教授的實驗室主導下的試驗性基因治療後死亡。原因是，基因療法讓Jesse Gelsinger的免疫系統過度運轉，進而導緻器官衰竭和急性呼吸窘迫。
這場悲劇不僅使得James Wilson教授的事業中斷，更讓整個基因治療行業的發展幾乎停滞十年。最終，賓大醫學院不得不支付大額罰款并且關閉了整個人類基因治療研究所。
這也給Katalin和Drew敲響了警鍾，他們發現，mRNA也會引發人體的炎症免疫反應。Katalin心底一涼：如果無法弄清楚如何阻止mRNA激活免疫系統，她多年的工作和堅持将毫無用處。
但Katalin和Drew并沒有放棄，接下來的時間，他們将研究重心放在安全問題上。
之後的幾年，兩人發現，mRNA帶來的炎症免疫反應，是因爲mRNA會形成局部的雙鏈結構。Katalin和Drew意識到，在過去的實驗中，他們曾在對照組裏使用了一種叫做轉運RNA（Tranfer RNA，又被稱爲tRNA）的分子。這種RNA也會形成複雜的結構，卻在實驗中不會引起免疫系統的誤傷。
Katalin得出結論，因爲tRNA上有很多化學修飾。從結構上看，這些化學修飾就像是僞裝一樣，能躲開免疫系統的攻擊。所以，如果能制造出修飾mRNA（modified mRNA），将有可能避免炎症免疫反應。
終于，經過無數實驗和努力之後，在2005年，Katalin和Drew終于制造出修飾mRNA，并且發現修飾後的mRNA不再會引起額外的免疫反應。這意味着，mRNA技術應用的最大障礙被清除了。幾十年的堅持，Katalin等到了實驗室制造mRNA，等到了将mRNA運送至細胞，等到了mRNA解決免疫反應，這些細小的技術突破就像一塊塊拼圖一樣，幾十年的研究之後，終于能拼湊在了一起。這個科學突破終于到來了！
然而，就當Katalin和Drew激動地向Nature雜志投稿後，卻很快等來了同行編輯的評論"incremental contribution"，意思就是，"一點小貢獻"，被拒稿了。接着，他倆又嘗試再更垂類的期刊Immunity《免疫》上發表了他們的研究。終于，Immunity接受并刊登了他們的論文。
在雜志出版的前一天，Drew對Katalin說，Kati，準備好吧，你明天的手機會被打爆。然而，Katalin的手機在第二天安靜如常。甚至在之後的幾年時間中，Katalin隻收到過兩個演講的邀請。
現在我們回頭來看是不是非常諷刺，即便是如此具有突破性的一項發現，剛發布的時候，根本沒有人關注。之後發生的，就像我們在前一章所說的那樣，直到Katalin在2013年被趕出實驗室被強制退休，她也沒有等到mRNA技術被世界認可的那一天。
但她當時不知道的是，正是這一篇論文，讓兩家重要的公司，誕生了。
09 從改變世界，到被世界認可
2005年，正在斯坦福大學做博士後的年輕學者，Derrick Rossi看到了Katalin和Drew的論文，意識到修飾mRNA是如此具有突破性的科學進步。Derrick Rossi使用論文裏提到的mRNA技術成功在細胞裏表達出了四個關鍵因子，将人類細胞重編程爲多能幹細胞。Rossi和他的同事看到了背後蘊藏的巨大商機，随後他們在2010年創立了一家公司，它的名字代表修飾的RNA（modified RNA），這就是Moderna。2013年起，Moderna開始使用mRNA技術開發一系列疫苗。
而更早一些的2008年，在德國，另一個團隊也看到了這項技術的巨大潛力，組建了名爲BioNTech的新公司。這就是之後與輝瑞合作，研發出輝瑞新冠疫苗的公司。在新冠疫情之前，公司聚焦在mRNA的癌症疫苗上。而Katalin也在被賓大醫學院強制退休之後，來到德國加入BioNTech，繼續她的mRNA上的研究，直到新冠疫情爆發。
這兩家技術公認都是基于Katalin和Drew Weissman的研究成果。之後的故事，我們都知道了。Katalin和Drew因爲他們多年的堅持，推動mRNA技術的突破和成熟，共同獲得了2023年的諾貝爾生理學或醫學獎。
獲得諾貝爾獎的那一天 你給誰打了電話？
我打給了我女兒，但她正在睡覺，并關掉了電話，她有一個一歲和一個三歲的小孩，他們不需要設置鬧鍾，因爲孩子會把他們吵醒，于是我打給了我姐姐，她已經在電視上得知了我的好消息。 而我女兒後來才知道，她說她的兒子把她叫醒了，因爲兒子餓了，她去給他準備食物，打開手機，才看到所有的祝賀消息。 她開始哭了，她的兒子說："媽媽，沒事的"，他不知道她爲什麽哭。
拯救數十億人的感覺是怎樣的？
紐約有個名叫Meadowbrook的老人院，那裏的居民接種疫苗一周後，第一個人感染了，後傳染了更多人。當時是2021年1月，那之前，如果在老人院裏發生感染，三分之一的人會死，但那時沒有人死去，隻接種了一劑疫苗，這就足以保護他們的健康，後來，他們意識到是我的疫苗救了他們。
2021年9月，他們舉辦了一場Katalin Karikó感恩日，所有老年人都坐在陽光裏，穿着印有我照片和我名字的T恤，工作人員給我發了一些他們開心樣子的照片，諾貝爾獎是無法爲我帶來那樣的喜悅的，當你看到這些老人很開心，并給我發來他們的照片。無論是母親節還是他們子女看望他們，他們會拍照留戀。
這樣的感覺讓我覺得（我的工作）是重要的，我當然不認爲我憑一己之力研發出了mRNA疫苗，這是許多人齊心協力的結果，信使RNA早在60年前就被發現了。
在這60年裏，有這麽多人在努力研究，不僅僅是我在BioNTech或Pfizer或Moderna的同事，甚至那些已經不在的人，都做出了貢獻，所以對于現在的成功，我感受到的是集體的幸福感。
10 有趣的靈魂和有愛的家人
Katalin的故事到這裏并沒有結束，她還在科研的第一線，她說，等她準備好了，會繼續公布她正在研究的技術，可能就不再是mRNA了，因爲mRNA技術的基石工作已經完成，也受到了資本的重視。
如今，剩下的無論是疫苗上還是治療上的應用，都已經有BioNTech和Moderna，以及一衆的初創公司進入mRNA這個賽道，包括我們之前視頻提到的谷歌Transformer論文作者之一的Jakob Uszkoreit，他所創立的Inceptive就是一個AI軟件平台用來發現新的mRNA分子，并将應用于疫苗等領域。
所以大家感興趣，記得關注我們，我們可以在矽谷還有波士頓等地區走訪一些AI加biotch的公司和創始人，看看之後mRNA的發展潛力。
最後說一下我自己對Katalin整個人生故事的感受。我本來在采訪她之前想快速掃一遍這本書，因爲她之前的研發曆史我已經功課做得比較足了，但真正開始看書開始，我才發現，這名諾獎科學家有着如此大膽和有趣的靈魂，這中間每一個故事我都看得非常細節非常入迷，看到淩晨3點，然後在第二天跟她在線上做的訪談。
Katalin在書中分享了很多她和她家人有趣的故事，包括她和她丈夫約會的時候，發現對方比她小很多還是個高中生，當時Katalin22歲，她的老公才17歲，和她在第一次約會的時候狂流鼻血；她對Mr.Bitter這樣不公正待遇的反擊和叛逆，還大膽的披露之前，看低她打壓她恐吓她的人物和故事，甚至在跟我的采訪中，聊high的時候她會放聲大笑，個性非常的鮮明、非常的樂觀。
采訪之前因爲Katalin提前告訴我她基本不接受媒體采訪，因爲她很珍惜自己每一分鍾的時間，所以我還挺緊張的，但沒想到和她的采訪比我預想中氛圍好太多。
還有一個Katalin和中國的小緣分：她的女兒叫Susan Francia，就是那個抱着縫有所有身家1200美元在泰迪熊裏面的那個小姑娘，是兩屆奧運會賽艇金牌得主，第一次獲得金牌，正是在2008年北京奧運會上。Katalin沒有缺席女兒的成長，Susan成爲了和她一樣獨立，倔強，有想法，有韌勁的女性。
我們的家庭并不富裕，來到這個國家後，從來沒有人在我們家打掃衛生，也沒有保姆照顧孩子，蘇珊放學後，我們隻能把她托放在學校的課後項目裏，這也是她開始參加體育運動的契機，她也因此交了很多朋友。我們去北京時住在順義，那是賽艇的場地，我們住在一個古老的中國風格酒店。我姐姐和我丈夫都在，我們去參加了開幕式，十分震撼和精彩，一切都很棒！天氣很宜人，演出也難以置信的精彩。
當我女兒進入決賽并獲得金牌時，所有人都告訴我，天哪，如果他們的女兒能夠獲得金牌，他們會如何高興，但對我來說，女兒獲獎是一種釋懷。
四年來，他們每天早上都堅持不懈地練習，她經常在訓練後打電話告訴我，那時我正在實驗室工作，她會告訴我，她今天表現不佳。我必須提前構思好我要告訴她的話，幫她保持精神振奮，這四年，你可以想象嗎？得到一枚金牌隻花了一秒鍾或五分鍾，但對我來說，我是連續四年都在電話裏鼓勵她。
當然，我們爲她感到非常自豪！我們去參觀了鳥巢，也看了遊泳、籃球和其他競技比賽，我們在北京時，那裏非常完美、非常漂亮。
正是Katalin從小父母給予她的愛和支持，還有丈夫給她的包容和溫暖，以及女兒帶給她的快樂，讓她就算在幾十年被打壓、默默無聞的科研時光中，依然保持着自己對科學的熱愛，以及依然是那個有趣的Katalin。她告訴我，快樂是一切動力的源泉。
我在采訪中問Katalin，如果沒有新冠，是不是有可能她這一生都不會看到自己的研究成果被世界認可。她很坦然地說，當然有可能，但，她不在乎。
即使今天，當人們告訴我，你可以休息一下了，你已經做得足夠了，我仍然會有一種能夠幫助他人的感覺。我理解一些别人都不理解的疾病（原理），甚至能得出治療方案。
這被稱之爲科學家的"祝福"和"詛咒"，"詛咒"是意味着你無法停止工作，因爲總有人正在受苦，而你可能幫到他們，這一現實敦促我去閱讀更多文章、做更多研究，病人就在那裏，他們在等待，有時我意識到，我不能停滞不前。
你可以把它當成一種詛咒，科學家不能停下，他們必須前進去找到問題的解決方案，我可能永遠都不會停止研究工作，直到我入土爲止，但在那之前，我會盡我所能。
最後，我用Katalin自傳裏序言，我很喜歡的一句話來結尾：
她不知道這些突破最終将由她本人實現，還是别人來完成。她也不确定自己是否能親眼見證突破的出現。但這些問題并不重要，重要的是工作本身，是行動本身。
She doesn’t know if she herself will make these breakthroughs or if someone else will. She does not know if she will live to see them. These questions don’t matter. The work, the doing, is all that matters.
這本書給了我很多的溫暖，鼓勵和養分。我們向這群前沿科技和科學的研究者們緻敬，而将他們的故事講出來，也是我們矽谷101覺得非常有價值的事情。
