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文｜追問 NextQuestion
衰老是一個複雜的生物學過程，涉及多個層面的變化和調控。在老化過程中，認知功能常常受到影響，包括學習、記憶力和注意力等方面。雖然目前認爲衰老是不可逆的，但研究人員正在努力尋找延緩衰老和改善老化相關疾病的方法和策略。
Platelet factor 4（PF4）是一種由血小闆釋放的細胞因子，也被稱爲 CXCL4。它是一種小分子肽，由 70 個氨基酸組成。PF4 主要存在于血小闆顆粒中，并在血小闆活化和血栓形成時被釋放出來。PF4 具有多種生物學功能，包括抑制血管内皮細胞生長、調節血小闆聚集、抗菌和抗病毒作用等。此外，PF4 還參與炎症反應、免疫調節和血管生成等生理過程。近年來，研究人員對 PF4 與衰老之間的關聯進行了持續而廣泛的研究。
2023 年 8 月 16 日，Nature 主刊、Nature communications 和 Nature aging 三大雜志同時在線發表了關于 PF4 與衰老關系的相關研究，揭露 " 血小闆因子 PF4 具有減輕炎症反應和改善老齡化認知功能的潛力 " [ 1 ] 、" 運動後 PF4 的激活能夠重建老年小鼠海馬神經結構，并恢複其認知功能 " [ 2 ] 以及 " 長壽因子 Klotho 通過誘導 PF4 的産生，增強年輕和衰老小鼠的認知能力 " [ 3 ] 。
我們知道，對一個因子新功能的科學研究和發現，通常需要多個團隊多年來的逐步驗證。而這三篇文章是由不同團隊主導的三個獨立研究，在幾乎同一時間發現了 PF4 作爲以上衰老相關機制的共同信使。這種美麗的 " 科學巧合 " 也驚呆了作者們的下巴，他們表示 " 三個獨立的幹預措施聚焦于 PF4 上，真正凸顯了 PF4 的這種生物學特性的有效性和可重複性。也給予了科學家們一個偉大的啓示：是時候針對 PF4 開展一場讓衰老大腦 [ 時光返流 ] 的科學旅程了 "。
接下來，讓我們來解讀下這三篇重磅研究的具體内容：
血小闆因子 PF4 減輕炎症并改善老齡化的認知功能
第一篇文章的标題是《Platelet factors attenuate inflammation and rescue cognition in ageing》，發表在 Nature 雜志的主刊上。該研究的目的是探究血小闆因子 PF4 在老齡化過程中對炎症和認知功能的影響。研究人員進行了一系列的實驗，使用老年小鼠模型以及體外細胞實驗，來評估血小闆因子對炎症反應和認知功能的調節作用。
▷論文封面
研究發現，血小闆因子 PF4 可以顯著減輕老年小鼠體内的炎症反應。PF4 的添加能夠抑制炎症細胞的活化，并減少炎症介質的釋放。此外，血小闆因子還可以促進炎症細胞的凋亡，從而進一步抑制炎症反應。研究人員還發現，血小闆因子 PF4 的應用可以改善老年小鼠的認知功能。通過行爲測試和神經系統的分析，研究人員觀察到，PF4 的注射後能夠顯著提升老年小鼠的學習和記憶能力。這表明血小闆因子 PF4 在老齡化認知功能下降中起到了積極的作用（圖 1）。
▷圖 1：PF4 可減輕神經炎症，并引起老年海馬體突觸的變化
該研究的通訊作者 Villeda 教授表示："PF4 實際上能夠降低免疫系統中與衰老有關的因子的活性，從而減少大腦炎症并提升大腦可塑性。這項研究使用了 22 個月大的老鼠作爲模型，相當于人類 70 多歲的年齡，結果顯示 PF4 的作用能夠恢複老化的老鼠到接近 30 多歲或 40 多歲的水平。這意味着PF4 有潛力使老化的大腦重新獲得較年輕時的認知能力。"
運動後血小闆源性 PF4 參與重建海馬神經系統并恢複老年小鼠的認知功能
第二篇文獻的标題是《Platelet-derived exerkine CXCL4/platelet factor 4 rejuvenates hippocampal neurogenesis and restores cognitive function in aged mice》，發表在 Nature communications 上。該研究的目的是探究運動後血小闆源 PF4 在老年小鼠中對海馬神經系統和認知功能的影響。
人們普遍認爲運動對大腦的健康和延緩衰老具有顯著益處。然而，目前仍然不清楚運動是通過何種機制發揮作用的。在這項研究中發現血小闆釋放的抗衰老細胞因子可能是運動這種積極反應的關鍵介質。
研究發現運動可以激活血小闆因子 PF4（圖 2），其的活化可以導緻老年小鼠海馬前體細胞的增殖。此外，提高 PF4 的水平可以改善與年齡相關的衰老和認知障礙。這些發現強調了血小闆因子 PF4 在運動後減緩大腦衰老、恢複大腦活力的重要作用。
▷圖 2：運動改變了年輕和老年小鼠的血小闆蛋白質組學特征
長壽因子 Klotho 通過誘導産生 PF4增強年輕和衰老小鼠的認知功能
第三篇文章的标題是《Platelet factors are induced by longevity factor klotho and enhance cognition in young and aging mice》，發表在 Nature aging 上。該研究發現，長壽因子 Klotho 可以通過誘導血小闆因子的産生，并且血小闆因子 PF4 的應用可以增強年輕和老化小鼠的認知功能。
長壽因子 Klotho 是一種蛋白質，最初在老鼠中發現，并且已經被證明在人類中也存在。就在上個月，Nature aging 雜志上發表了一項研究 [ 4 ] ，發現低劑量的 klotho 治療可以顯著提高老年恒河猴的認知能力，幫助大腦更好地對抗與年齡相關的退化。然而，klotho 的作用被認爲是間接的，因爲注射到體内的 klotho 分子無法直接作用于大腦。
在這項最新的研究中，Dubal 團隊發現klotho 的有益效應依賴于血小闆的激活，從而釋放出 PF4 這一關鍵因子起到直接抗衰老的作用（圖 3）。長壽因子 Klotho 發揮作用的過程中，血小闆活化是必需的，單獨注射 PF4 就足以再現 klotho 的功能。PF4 增強了幼齡小鼠的認知能力，并參與了谷氨酸能信号傳導的突觸機制。在衰老小鼠中，PF4 也改善了衰老相關的認知功能減退。
▷圖 3：Klotho 誘導血液中的血小闆活化，增加循環血小闆因子 PF4 的水平
古人雲 " 無巧不成書 "，以上三篇重磅研究以一種恰是非常 " 巧合 " 的形式出現在我們面前。在科學研究中，有時候會出現一些看似巧合的結果，多個巧合的出現有時可能是通向真理的必經之路。當一系列獨立的實驗都産生了相似的巧合結果時，這種重複和一緻性的出現增強了我們對于這一理論的信心：血小闆因子 PF4 是一種潛在的治療策略，可以用來改善老化相關的認知功能下降，使大腦出現 " 返老還童 " 的現象。
然而，進一步的研究仍然需要進行，以深入了解 PF4 的具體機制以及其在人類中的應用潛力。同時，血小闆因子 PF4 與衰老的關系還需要在臨床研究中進行驗證，以确定其作爲治療策略的可行性和安全性。
參考文獻：
[ 1 ] Leiter, O., Brici, D., Fletcher, S.J. et al. Platelet-derived exerkine CXCL4/platelet factor 4 rejuvenates hippocampal neurogenesis and restores cognitive function in aged mice. Nat Commun 14, 4375 ( 2023 ) . https://doi.org/10.1038/s41467-023-39873-9
[ 2 ] Schroer, A.B., Ventura, P.B., Sucharov, J. et al. Platelet factors attenuate inflammation and rescue cognition in ageing. Nature 620, 1071 – 1079 ( 2023 ) . https://doi.org/10.1038/s41586-023-06436-3
[ 3 ] Castner, S.A., Gupta, S., Wang, D. et al. Longevity factor klotho enhances cognition in aged nonhuman primates. Nat Aging 3, 931 – 937 ( 2023 ) . https://doi.org/10.1038/s43587-023-00441-x
[ 4 ] Park C, Hahn O, Gupta S, Moreno AJ, Marino F, Kedir B, Wang D, Villeda SA, Wyss-Coray T, Dubal DB. Platelet factors are induced by longevity factor klotho and enhance cognition in young and aging mice. Nat Aging. 2023 Aug 16. doi: 10.1038/s43587-023-00468-0. Epub ahead of print. PMID: 37587231.
