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文｜氨基觀察
從商業模式來看，醫藥領域可能并非一個絕佳的市場。從研發開始，這些創新分子就面臨九死一生的局面，而在後期的商業化環節又存在叫好不叫賣的窘境。
失敗是常态，但行業的特殊性，又造就了一份難得的奇觀：産品失敗，但研發藥企卻獲得了成功。
邏輯在于，發散性的創新領域疊加較長的研發周期，讓大藥企有着極強的并購意願。
所以，在一款藥物的風險充分暴露之前，biotech 可能已經被大藥廠 " 接盤 "。在 biotech 獲得成功的同時，大藥企選擇承擔風險，也可能最終承受了風險。
Afferent 就是這樣一個例子。雖然上市遇阻，但其卻被默沙東以 12.5 億美金收入懷中，提前完成退出動作。這筆交易，爲公司的創始人和投資人都帶來了豐厚的回報。
然而，Afferent 核心管線 gefapixant 讓默沙東處在一個難堪的境地。因爲較爲難看的 3 期臨床數據，FDA 委員會以 12:1 的姿态反對 gefapixant 上市。
雖然 FDA 不完全聽從委員會的意見，但 gefapixant 糟糕的臨床數據以及委員會的表态，無疑讓事情變得微妙起來。
科學家們樂此不疲的研發與藥廠們孜孜不倦的引進，注定了 Afferent 的故事在創新藥領域比比皆是，gefapixant 所處的慢性咳嗽領域，未來或許就會繼續上演這樣的故事。
這也進一步告訴市場，不管是誰，都要清晰的認識到，創新藥領域的價值評估是一門技術，更是一門藝術。
上岸的 Afferent
2015 年夏天，低調的生物技術公司 Afferent Pharmaceuticals，正準備進入 IPO 隊列。在此之前，其從一群跨界投資者那裏，籌集了 5500 萬美元的 C 輪融資。
然而，突如其來的寒意，讓其 IPO 計劃從未實現。融資大門的關閉，對于 Afferent 來說，必然不是好事。這意味着，其後續的發展将會遇到更多阻力。
但命運總是如此奇妙。在 IPO 大門緊閉的時候，默沙東伸出了橄榄枝：以 5 億美元現金，以及 7.5 億美金潛在裏程碑款的價格将其收購。
默沙東之所以願意出手，核心在于 Afferent 的核心管線 P2X3 抑制劑 gefapixant，該藥物在慢性咳嗽領域展現了一定的潛力。
要知道，慢性咳嗽可以說是極爲明确的藍海市場。
一方面，全球患者基數極大。通常，咳嗽持續時間超過八周會被定義爲慢性咳嗽患者。由于誘因衆多，因此當無法确定慢性咳嗽的原因，或咳嗽在對任何相關疾病進行最佳治療後仍持續存在時，該病症被稱爲 RCC。數據顯示，美國 RCC 患者大約是 900 萬 RCC。
另一方面，慢性咳嗽患者存在極爲明确的臨床未滿足需求。美國市場常用的止咳藥，對這類患者要麽效果不足，要麽存在安全性隐患，因此患者亟需一款行之有效的新療法。而 RCC 患者，甚至是無藥可用，截至目前 FDA 并未批準專門針對 RCC 的藥物上市。
在這一背景下，gefapixant 展現出治療潛力。P2X3 受體過度活化後與感覺神經元的超敏有關，損傷或感染引發的呼吸道神經元超敏反應可引起過度、持續和頻繁地咳嗽，因而從機制上，拮抗 P2X3 受體有可能在不涉及中樞神經系統的情況下治療慢性咳嗽。
當時，gefapixant 的 IIb 期劑量遞增研究的數據顯示，低劑量 50 毫克組中約有一半的患者表現出至少 50% 的咳嗽減少。如果能夠保持下去，這一數據在該領域将會極具競争力。
也正因此，雖然 IPO 此路不通，但默沙東爲 Afferent 創造了并購這一退出渠道。從公司經營層面來說，Afferent 無疑是成功的。但對于默沙東來說，如今或許是另外一番滋味。
失落的默沙東
故事的一開始，默沙東似乎押對了寶。
2022 年 1 月，gefapixant 在日本獲批用于治療成人 RCC/UCC，成爲全球首款 P2X3 受體抑制劑，彼時其它競争對手均未進入 3 期臨床，可謂遙遙領先。
但在其最期待的美國市場，gefapixant 卻吃到了閉門羹。在日本上市一周後，FDA 表示，基于療效擔憂，并未批準 gefapixant 上市。
對此，默沙東的應對方式是，對原有試驗進行了更多分析，期望以此說服 FDA。但實際上，默沙東認爲 " 有效 " 的結果，也并不突出。
在 gefapixant 的兩項 3 期臨床 P030、P027 中，療效均不顯著。相比安慰劑，P030 的咳嗽頻率下降 14.6%，P027 咳嗽頻率下降 17%。而臨床實驗預設的目标，是降低 30%。
實際上，即便是 P027 的 P 值爲 0.057，略超出統計學顯著性邊界，仍意味着治療組有效的結果可能是偶然事件。
這也是爲什麽，FDA 在 11 月 15 日的文件中質疑 " 治療效果小 " 的原因。實際上，FDA 對于默沙東的統計方式也不是非常認可。
默沙東的統計結果是 " 受試者 24 小時裏的咳嗽頻率 "，算法是用咳嗽次數 ÷ 統計時間。但在 FDA 看來，這種減少是否具有臨床意義，理由是 " 對該計劃中使用的終點經驗有限 "。畢竟，FDA 過去并未批準該類藥物上市。
也正因此，圍繞着 gefapixant 的上市問題，FDA 委員會進行了讨論。在經過 7 小時的讨論後，13 名專家進行了投票，其中 12 名專家投出反對票，認爲 gefapixant 當前的臨床數據，并不證明其在治療 RCC/UCC 患者方面具有臨床意義。
雖然這并不意味着 gefapixant 将無法在美國上市，但前景的确不容樂觀。相比靠着 II 期臨床數據早早上岸的 Afferent，默沙東無疑是落寞的。
循循反複的故事
對于 gefapixant 來說，上市局勢不明朗，後來者卻來勢洶洶。
目前，葛蘭素史克的 P2X3 受體拮抗劑 camlipixant，正在進行兩項 3 期臨床試驗，有望在 2024 年下半年和 2025 年提供數據。葛蘭素史克表示，預計将獲得 FDA 對 camlipixant 的批準，并在 2026 年推出該藥物。
從早期臨床來看，camlipixant 的效果似乎較爲明顯。在治療 RCC 的 SOOTHE 2b 期試驗中，50mg 和 200mg BID 劑量的 camlipixant 在主要終點上取得了統計學意義，在第 28 天觀察到安慰劑調整後的 24 小時咳嗽頻率降低了 34%（p ≤ 0.005）。
在安全性方面，camlipixant 也展現出更優秀的潛力。在 12.5mg、50mg 和 200mg BID 劑量下，分别有 4.8%、6.5% 和 4.8% 的參與者觀察到味覺改變。沒有受試者報告完全或部分味覺喪失，也沒有因味覺相關不良事件而停藥。
而反觀 gefapixant，上述提及的兩項 3 期臨床，均有超過 50% 的患者經曆了味覺相關的不良事件，而因爲不良事件退出的比例均超過 15%。
很顯然，對于 gefapixant 來說，camlipixant 是一個不容忽視的對手。當然，在臨床成功之前，葛蘭素史克也難言完全上岸，甚至于，其複制默沙東的悲劇也不是不可能。
因爲，Camlipixant 也是葛蘭素史克通過 20 億美元收購的藥物，研發者 Bellus Health 已經實現了完美的退出。在葛蘭素史克伸出橄榄枝之前，Bellus Health 不過是一家市值不到 10 億美金的上市藥企。
科學家們樂此不疲的研發與藥廠們孜孜不倦的引進，注定了 Afferent 的故事在創新藥領域比比皆是。
沒辦法，在風險較大的制藥行業，總有人要承擔更多。但也正是這些大藥廠的主動承擔，更好地推動了整個行業的正向循環。
正如羅氏 CEO 所說，" 科學的成功不能被規劃，但我們可以創造條件，使之得以實現；我們需要對新想法持開放态度，勇于冒險，并偶爾挑戰大衆普遍持有的觀點；我們的研究人員需要自由地研究他們的想法，給他們充足的時間和持久努力的支援。"
