圖片來源 @視覺中國
文 | 醫曜
在醫療産業欣欣向榮的 2020 年，CD47 靶點成爲整個行業最熱門的融資标的。
先是吉利德耗資 49 億美元收購 CD47 先驅 Forty Seven，成功拿下核心管線 Magrolimab；而後天境生物又以 29 億美元的總價将 CD47 單抗來佐利單抗的海外權益授權給艾伯維；輝瑞更是通過連續投資以 22.6 億美元的價格收購了另一家 CD47 明星公司 Trillium。
随着吉利德、艾伯維、輝瑞三大巨頭的入局，CD47 靶點迅速成爲資本市場關注的焦點，CD47 就是下一個 PD-1 的論斷甚嚣塵上。
創新藥投資之所以難，是因爲理想與現實之間總是存在巨大的鴻溝。就在所有人都認爲 CD47 靶點将迅速爆發的時候，吉利德、艾伯維等 CD47 龍頭卻給了資本市場當頭一棒——副作用大、數據未達預期、臨床試驗暫停等一系列負面事件頻發。
縱觀這些龍頭們，全部将 CD47 靶點的研發方向聚焦在單抗或融合抗體之上，然而連續上演的研發失敗似乎預示着，CD47 龍頭們正走在一條錯誤的道路上。
CD47 靶點的慘案
CD47 是一種膜蛋白，廣泛存在人類的多種細胞類型中。它能夠與巨噬細胞表達的 SIRP α 相結合，從而釋放出 " 别吃我 " 信号，進而阻止巨噬細胞對目标細胞的吞噬。然而，不少腫瘤細胞表明也會表達 CD47，在與 SIRP α 結合後，抑制巨噬細胞的吞噬，實現瘋狂生長和擴散的目的。
不難看出，腫瘤細胞利用 CD47 逃避免疫系統的方式幾乎與 PD-L1 如出一轍，都是通過釋放 " 别吃我 " 信号實現免疫逃逸，隻要抑制 CD47 的結合，就有望重新激活巨噬細胞對于腫瘤細胞的吞噬。再加上 CD47 同樣表達于廣泛的不同癌細胞中，因此它一度被認爲會是下一個如 "PD-1" 一樣的明星靶點。
圖：各種免疫檢查點
尤其在 K 藥（Keytruda）成爲爆款後，市場對于 CD47 抑制劑的期望更是達到前所未有的高度，吉利德、艾伯維、輝瑞三大巨頭也正是在那時開始全面布局的。此外，ALX Oncology、Arch Oncology、天境生物等公司也均爲管線進度居前的探索者。
圖：CD47 競争格局一覽，來源：錦緞研究院
但讓人遺憾的是，行業雖然對于 CD47 有着美好的憧憬，可過高的血液毒性還是嚴重影響了這一靶點的前景。CD47 除在各大腫瘤細胞表達外，同時也會在紅細胞、白細胞中表達，這就很容易造成局巨噬細胞錯誤吞噬正常血細胞的情況，從而引發較爲嚴重的副作用。
吉利德是 CD47 靶點當之無愧的龍頭玩家，爲了取得這一潛力靶點的領先身位，不惜耗資 49 億美元收購 Forty Seven，目前其核心管線 Magrolimab 是全球臨床進度最快的。
可在進入臨床 3 期試驗後，吉利德就開始舉步維艱，甚至在 2022 年 1 月因不良事件而被 FDA 叫停臨床。同年 8 月，天境生物的合作夥伴艾伯維就終止了 CD47 單抗來佐利單抗針對 MDS 和 AML（急性髓細胞白血病）的 I 期臨床，盡管艾伯維表明終止臨床非安全性問題，但已經足以表明艾伯維對于 CD47 靶點的悲觀判斷。
這種悲觀情緒在 2023 年進一步發酵。先是 1 月份，臨床居前的 Arch Oncology 公司宣布放棄 CD47 抗體的臨床開發；而後在 7 月份，吉利德因療效不佳而放棄了 MDS（骨髓增生異常綜合征）适應症的臨床 III 期臨床；8 月另一家 CD47 先驅 ALX Oncology 公司同樣選擇暫停 CD47 的臨床。
盡管 Magrolimab 還有仍有其他的在研适應症，但龍頭玩家吉利德在 MDS 适應症的失敗無疑嚴重挫敗了行業對于 CD47 靶點的信心。Magrolimab 原本想通過在 IgG4 抗體上去除了 Fc 端 ADCC 效應來減輕毒性，但效果卻并不好，且在療效上也并未取得優勢。
龍頭們集體走上了歧路？
對于 CD47 靶點的研發，我們或許應該有更多的思考，也許目前的 CD47 巨頭們從一開始就選擇了一條錯誤的道路。
幾乎所有人都将 CD47 看成是下一個 PD-1，但已經成藥的免疫檢查點除了 PD-1 外其實還有 CTLA-4。作爲最早進入研發的免疫檢查點，CTLA-4 也曾因不良反應問題而發展緩慢，從這一切面分析，CD47 反而可能與 CTLA-4 有更多的相似之處，都需要首先解決不良反應的問題。
縱觀目前臨床進度居前的管線，全部采用的是單一機制的單抗或融合蛋白技術路線，但面對如何在低不良率的情況下取得高療效的課題，始終沒有人能夠給出答案。CD47 靶點想要成藥，首先考慮的就應該是副作用問題。對于這一課題，吉利德、ALX Oncology、Arch Oncology 等公司已經進行了諸多嘗試，但卻隻換來了連續的失敗。
既然 CD47 的處境與 CTLA-4 極爲相似，那麽 CTLA-4 靶點的發展實則就值得行業參考借鑒。第一款 CTLA-4 抑制劑 Yervoy（Y 藥）誕生于 2011 年，但直至 2022 年 10 月才出現第二款獲批的 CTLA-4 抑制劑。究其原因在于，CTLA-4 抑制劑雖然在黑色素瘤适應症效果良好，但在其他适應症始終進展緩慢，較低的應答率和較高的副作用嚴重抑制了 CTLA-4 抑制劑的發展。
在 Y 藥的核心适應症黑色素瘤上，默沙東的 K 藥後來居上，以出色的頭對頭試驗數據在 2015 年擊敗了 Y 藥，從營收數據中也能夠看出 Y 藥曾在 2015 年和 2016 年出現連續營收下滑。失去單藥競争力後，BMS 開始轉爲将 Y 藥當成一種輔助療法，與自家 PD-1 抑制劑 O 藥（Opdivo）聯用的方式争奪市場，這也是後來 Y 藥營收份額逐漸回升的主要原因。
圖：Y 藥曆史營收，來源：錦緞研究院
與 CD47 靶點的情況類似，專家們也曾在 CTLA-4 抑制劑做過諸多嘗試，希望找到降低毒性的方案以重振 CTLA-4 抑制劑的市場，但直至十一年後才有第二款産品獲批，且同樣也是以聯用療法的形式獲批，足以見得這樣的努力收效甚微。
結語
目前 CD47 靶點發展路線不明朗的情況下，盲目的梭哈于某一種路線實則都是存在風險的，多家 CD47 頭部玩家先後叫停在研管線足以證明這一點。
聚焦當下的産業情況，企業對于 CD47 靶點的布局不僅要更加謹慎，同時也應該思維更加發散。假使單抗路線真的是錯誤的，那麽整個 CD47 靶點的競争格局将被颠覆。
即使亦處于争議中的雙抗是另一重希望，那麽 CD47 應與哪個靶點匹配，又應該聚焦于哪些适應症？這一切仍充滿變數，或許仍需長時間的探索與試驗。
在沒有玩家獲批之前，CD47 靶點的發展路徑都是模糊的，投資者對于這一靶點的态度也應該更加理性。
