一次性行為本身雖然短暫，但卻會對行為造成長期的影響。動物研究已經發現，性經驗可以引起社會行為相關神經回路的長期改變，并影響社會信息區分、交配、打鬥和照顧幼崽等本能行為。一個典型的變化是，雄性和雌性小鼠在成功交配後通常都會失去交配興趣，進入持續數個小時至數天的性飽足狀态。
性經驗是如何引起大腦狀态變化的？是否有特定的神經環路編碼性飽足狀态，進而長期影響個體行為？
2023 年 2 月 10 日，北京腦科學與類腦研究中心李瑩實驗室在Science發表題為 Hyperexcited limbic neurons represent sexual satiety and reduce mating motivation 的研究長文，系統研究了這些問題。該研究首次在小鼠大腦邊緣系統的終紋床核中發現可以持續編碼過往性經驗的神經環路，闡明性經驗如何影響兩性動物對不同社會信息的編碼以及交配動機，為理解大腦如何編碼動機狀态并影響本能行為抉擇這一重要科學問題提供了新見解。
研究團隊首先明确了是哪種行為導緻了小鼠的性飽足。為此，他們設計了雌雄小鼠經曆多次插入但沒有經曆射精的對照組，發現對照組沒有表現出性飽足，這表明射精是驅動兩性性飽足狀态的關鍵事件。
接下來便以射精為切入點，研究兩性小鼠性飽足狀态的神經機制。
研究人員發現射精是驅動兩性性飽足狀态的關鍵事件，該事件可以選擇性激活 BNST 中表達 Esr2 的神經元（BNSTEsr2）。通過在自由運動的小鼠中進行鈣成像發現，BNSTEsr2 神經元在雄性動物射精以及雌性動物感受到射精時均被強烈激活，而在交配的其他階段沒有明顯反應。相反，該區域中另一群表達 St18 的神經元（BNSTSt18）主要在社交嗅探和其他交配過程中被激活，在射精時沒有明顯反應。有趣的是，射精結束後，雌雄小鼠中均有約一半的 BNSTEsr2 仍保持較長時間（15-30 min）的自發活動增強，提示這類神經元可能持續編碼成功交配後動物内部狀态的改變 ( 圖 1 ) 。
圖 1. 射精選擇性激活兩性 BNSTpr 中表達 Esr2 的神經元。
( A ) 部分射精時被激活的 BNSTEsr2 神經元，在射精結束後仍被持久激活。 ( B ) BNSTSt18 神經元在兩性中都在射精以外的交配行為中選擇性激活。
為進一步研究 BNSTEsr2 神經元是否持續編碼個體性飽足狀态 , 研究人員對兩性小鼠的 BNSTEsr2 神經元鈣活動進行長時程追蹤，全面比較了雌雄鼠在成功交配不同階段以及交配動機恢複前後的自發放電情況。結果表明，兩性小鼠僅在性飽足狀态下表現出更大幅度和更高頻率的自發鈣活動，并在整個性飽足期持續數天。
在達到性飽足的兩性小鼠中，利用化學遺傳學方法抑制 BNSTEsr2 神經元活動，能在短時間（30 min 以内）恢複其交配能力。而通過 Caspase3 選擇性殺掉雄性小鼠的 BNSTEsr2 神經元，小鼠能夠持續交配數天，即無法達到性飽足狀态。相反，在嗅探階段而不是交配開始以後激活 BNSTEsr2 神經元可以抑制正常雄性小鼠交配起始，這些發現進一步表明 BNSTEsr2 神經元在抑制交配動機而不是交配動作方面發揮了重要的作用 ( 圖 2 ) 。
圖 2. 早期嗅探期間 BNSTEsr2 的光遺傳學激活選擇性地抑制了雄性的交配意圖。
為了解 BNSTEsr2 神經活動持續變化的機制，研究人員使用全細胞膜片鉗方法，分别在無性經驗、性飽足和交配能力恢複的兩性小鼠中，記錄了 BNSTEsr2 神經元的電生理特性。實驗發現，與無性經驗和交配能力恢複的小鼠相比，處于性飽足狀态小鼠具有更多 BNSTEsr2 神經元表現出更高興奮性。進一步研究發現，處于性飽足狀态下的雄性小鼠 BNSTEsr2 神經元會表達更多 Hcn1 通道，而該現象在雌性小鼠中并不顯著。使用 CRISPR/Cas9 技術在 BNSTEsr2 神經元選擇性敲除 Hcn1 基因，雄性小鼠表現出明顯的性飽足狀态缺失 ( 圖 3 ) 。
圖 3. CRISPR/Cas9 介導 BNSTprEsr2 神經元中 Hcn1 敲除後，雄性小鼠能夠持續交配。
綜上所述，該工作在揭示性經驗如何引起大腦内部狀态改變這一重要科學問題方面取得了重要突破。這項研究幫助我們理解短暫經驗在大腦中持久表征的神經機制，以及這種表征如何長期影響動物行為。此外，該工作還發現短暫性經驗可以引起神經元中的離子通道表達的變化，為我們理解性經驗如何引起大腦持久改變提供了一個全新的角度。
圖 4. 結合行為狀态提出的 BNSTEsr2 神經元活動變化模型和分子機制
該研究工作由北京腦科學與類腦研究中心李瑩實驗室完成。北京腦科學與類腦研究中心自招博士後周小娟、博士李昂、技術員弭雪為該論文的共同第一作者，李瑩研究員為通訊作者。
對于接下來的研究展望，李瑩研究員介紹道：" 性經驗還會引起其他本能社會行為的長期改變，如母性行為、打鬥行為等。這些變化在雌雄鼠中有很大差異，背後的神經機制是什麼并不清楚。" 我們期待，今後的研究為我們揭開性經驗與長期行為改變之間的更多聯系。
李瑩
該研究工作受到以下基金的支持：
STI2030 –重大項目 2021ZD0203900 ( Y.L. )
歐洲人類前沿科學計劃（HFSP）CDA00005 ( Y.L. )
國家自然科學基金 32071012 ( Y.L. )
北京市科技新星計劃 Z191100001119084 ( Y.L. )
中國博士後科學基金獎 2021M700454 ( X.M.T )
北京腦科學與類腦研究中心成立于 2018 年 3 月 22 日，是北京市重點推進建設的新型研發機構之一，由北京市政府與中國科學院、北京大學、清華大學、北京師範大學、中國醫學科學院、中國中醫科學院等單位聯合共建，實行理事會領導下的主任負責制，饒毅和羅敏敏任聯合主任，建立協同創新、科學高效的運行機制，結合北京「全國科技創新中心」的戰略定位，重點圍繞腦認知基本原理解析、認知障礙相關重大疾病、類腦與腦機接口、共性技術平台和資源庫建設等方面開展攻關，實現前沿技術突破，産出一批重大原始創新成果，成為國際一流的腦科學與類腦研究研發機構。
李瑩實驗室正在招收具有神經生物學、計算機科學、生物學相關背景，對神經生物學感興趣的學生、技術員、博士後和助理研究員，有意者請将申請材料（個人簡曆和相關材料）發送至：李老師（[email protected]），郵件标題請标明：應聘職位 + 姓名
原文鍊接：
https://www.science.org/journal/science.
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