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文｜氨基觀察
在非小細胞肺癌領域的争奪戰中，EGFR 靶點一直是兵家必争之地。
全球約 35% 非小細胞肺癌患者由 EGFR 突變引起，EGFR-TKI（表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑）的問世，為非小細胞肺癌患者帶來了無限希望，也為藥企帶來了巨大效益。
然而，EGFR-TKI 也有自己的弱點——耐藥性。從首款 EGFR-TKI 問世至今 20 餘年，其與耐藥性之間的鬥争一直未曾停止過。
為了應對耐藥性問題，EGFR-TKI 從一代升級到二代再到三代，我們也随之見證了一代代藥王的隕落。但 EGFR 也不是吃素的，EGFR 基因不斷突變，耐藥性問題持續存在。
如今，EGFR-TKI 已經進入第四代争奪戰，但這或許仍不是終點，因為耐藥性問題幾乎是所有小分子藥物的症結。
藥物升級研發過程中，藥效提升與耐藥性始終并存，提升藥效并降低耐藥性是下一代新藥突圍的關鍵。目前，在攻克 EGFR 靶點的路上，PROTAC、雙抗、ADC 等新興技術都已經出發。
那麼，在衆多的新技術中，誰能攻下 EGFR 這座碉堡？
01 跨不過去的耐藥性門檻
EGFR 蛋白是體内細胞表面的一種蛋白質，由 EGFR 基因表達産生，也被稱為 " 表皮生長因子受體 "。
研究顯示，在不少腫瘤中都出現了 EGFR 的過度表達、異常擴增、突變。尤其在非小細胞肺癌中，更是經常檢查到過度表達和異常激活的 EGFR。因此，EGFR 成為了非小細胞肺癌治療的關鍵靶點。
早在 2002 年，針對該靶點研發的 EGFR-TKI 就已經問世，提高了非小細胞癌患者的無進展生存期，為患者帶來了福音。但 EGFR-TKI 也存在着一個不能忽視的問題：患者在接受 EGFR TKI 治療 10 至 14 個月後，基本會出現耐藥性。
EGFR-TKI 耐藥性出現的機制可分為三種：靶基因突變、旁路信号通路激活和組織學轉化。
其中，最常見的是 T790M 基因突變，約占所有亞型的 50%。T790M 突變會導緻藥物不能與特定靶點結合，從而喪失治療效果。
為了解決這個問題，研發人員對第一代 EGFR-TKI 進行了針對性叠代，也就是第二代 EGFR-TKI，但由于副作用較嚴重，應用并不廣泛。
解決耐藥性未盡的事業交到了第三代 EGFR-TKI 手中，其能夠與位于 ATP 結合位點結合形成 C797，有效阻斷 T790M 突變的活性。
在臨床試驗中，以奧希替尼、阿美替尼為代表的第三代 EGFR-TKI，對 T790M 突變具有很強的親和力。對于患者而言，即便經曆第一 / 二代 EGFR TKI 治療失敗後，三代 EGFR-TKI 仍然有效，後者基本統治 EGFR 基因突變治療領域。
從這個角度來說，EGFR-TKI 是一代更比一代強。但是，第三代 EGFR-TKI 也沒能逃過耐藥性的宿命。
臨床顯示，平均 20 個月左右第三代 EGFR-TKI 就會出現耐藥性，主要原因是 C797S 突變。C797S 突變同樣使得藥物難以與靶點相結合，從而失去抑制 EGFR 激活的效果，導緻耐藥的發生。
為了克服耐藥性問題，正大天晴、貝達藥業、再鼎醫藥、迪哲醫藥等藥企的第四代 EGFR-TKI 已經在研發路上。這類 EGFR-TKI 不與 ATP 結合位點作用，而是通過與變構位點結合，以克服 T790M 和 C797S 突變帶來的耐藥性問題。
那麼，第四代 EGFR-TKI 能 KO 耐藥性問題嗎？
目前看起來很難，EGFR-TKI 的叠代速度，總是滞後于耐藥性的産生速度。換句話說，想要依靠打補丁式的藥物更新叠代，并不能成為 EGFR 耐藥性問題的終極解決辦法。
歸根結底，耐藥性注定是小分子藥物難以突破的症結。要想帶來更好的治療選擇，思路可能需要進一步打開，依靠一些新興技術的手段。
02 越聚越多的潛力選手
新興的 PROTAC（蛋白水解靶向嵌合體）技術，就為 EGFR 耐藥問題提供了一種可能的解決辦法。
與傳統小分子藥物不同，PROTAC 藥物不需要與緻病靶點緊密、長時間結合，就能将緻病靶點降解。緻病靶點都消失了，耐藥性的問題自然迎刃而解。
國内方面，在 EGFR PROTAC 上布局的藥企并不多。1 月 4 日，海思科 HSK40118 申報臨床，成為國内首家申報 EGFR PROTAC 臨床的國内藥企。此外，去年 4 月，百濟神州曾公布了 EGFR PROTAC 專利。
海外方面，C4 Therapeutics 在 EGFR PROTAC 布局較為靠前，其 CFT8919 已經申報臨床。臨床前數據顯示，CFT8919 能夠針對多種 EGFR 突變類型顯示療效，包括 L858R、T790M、C797S 以及罕見 EGFR 突變等。具體來說，CFT8919 給藥後有高達 85% 的突變體 EGFR 在腫瘤中被降解。
不過，目前 EGFR PROTAC 藥物仍然處于早期臨床階段，最終其能否成功，真正成為 EGFR 耐藥問題克星，還要交給時間去證明。
PROTAC 之外，其他新興技術雖然無法徹底解決耐藥性問題，但也能為 EGFR-TKI 耐藥患者提供多重選擇。
比如說雙抗。EGFR 耐藥性的産生機制，除了上文所述的基因突變，還有 MET、HER2、FGFR 等旁路信号通路激活分布關系。理論上，如果能夠同時抑制多條信号通路，或許也能解決耐藥性問題。
這就到了雙抗發揮作用的時候，強生是 EGFR 雙抗領域的先行者。2021 年 5 月 21 日，FDA 批準強生 EGFR/cMET 雙抗 Amivantamab 上市，用于治療 EGFR 外顯子 20 插入突變的非小細胞肺癌。
在名為 CHRYSALIS-2 的臨床試驗中，Amivantamab 聯合拉澤替尼加卡鉑和培美曲塞對于所有患者的客觀緩解為 50%。值得注意的是，參加這項研究的患者中 70% 都是三代 EGFR-TKI 奧希替尼耐藥患者。
這意味着，對于既往耐藥的患者，即便多種治療方案失敗，雙抗聯合療法也能發揮抗癌效果，想象空間極大。
基于此，不少國内玩家也積極布局 EGFR 雙抗。目前岸邁生物、貝達藥業、嘉和生物的 EGFR/c-MET 雙抗，已經啟動臨床。
此外，ADC 技術也頗有潛力。ADC 可以将高度特異性的 EGFR 單抗與細胞毒性藥物結合，精準靶向腫瘤細胞，從而實現對 EGFR-TKI 耐藥癌細胞的精準攻擊。
國内，已有樂普生物、恒瑞醫藥、榮昌生物等藥企布局 EGFR ADC。
未來，在多種技術路徑的共同作用下，曾經難以跨越的耐藥性問題或許也将變得有法可解。
03 誰能占領至高點？
一直以來，腫瘤藥物市場有着得肺癌者得天下的說法。此言不虛，肺癌是全球發病率最高的癌種之一，患者規模群體龐大。據國際癌症研究中心預計，2021 年全球新增肺癌患者 227 萬人，中國新增患者 95 萬。
而在争奪肺癌市場的戰役中，必定少不了 EGFR 這一關鍵靶點的争奪。針對這一細分突變的患者數量也不在少數。
具體來說，肺癌中非小細胞肺癌占到了 85%，其中又有 35% 是由 EGFR 突變引起。在國内，EGFR 突變引起的非小細胞肺癌比例會更高，約為 50%。
與之相對應的是 EGFR-TKI 領域廣袤的想象空間。根據弗若斯特沙利文的數據，中國 2020 年 EGFR-TKI 市場規模達 108 億元，到 2025 年這一數字将增長至 368 億元。
事實上，EGFR-TKI 的造富能力一直是有目共睹。
過去，最為人稱道的案例便是貝達藥業。在國内藥企還醉心于仿制藥研發式，貝達藥業通過對第一代 EGFR-TKI 吉非替尼結構進行改造，研發出埃克替尼。
2011 年，首個國産第一代 EGFR-TKI 埃克替尼成功上市，在随後的十年裡埃克替尼為貝達藥業帶來了百億營收。
如今，雖然第一 / 二代 EGFR 抑制劑增長乏力，但是第三代 EGFR-TKI 抑制劑表現仍然強勁。就拿奧希替尼來說，2021 年其為阿斯利康帶來了 50 億美元的收入。
不過，三代 EGFR-TKI 市場已經極度内卷，目前已有阿斯利康、翰森制藥、艾力斯三家公司的三代産品上市。此外，還有多款産品申請上市。在這種情況下，再加入三代 EGFR-TKI 的競争，想象空間有限。
這并不意味着，EGFR 靶點的想象空間到了盡頭。正如上文所說，不管是幾代 EGFR-TKI 抑制劑，耐藥性都是它們共同的痛。如果有一家藥企能夠攻破 EGFR 耐藥性問題，為患者提供更好的治療效果，那麼，基于龐大的非小細胞肺癌市場，回報自然将是極其豐厚的。
實際上，藥物升級過程中，藥效提升與耐藥性始終并存，提升藥效并降低耐藥性是下一代新藥突圍的關鍵。然而，攻克 EGFR 耐藥性問題并非易事，自第一代 EGFR-TKI 問世至今的 20 餘年，藥企從來都沒有放棄過，但迄今為止，所有的勝利都是短暫的。
不過，夢想總還是要有的，萬一實現了呢？
