出品 | 虎嗅科技醫療組
作者 | 陳廣晶
編輯 | 苗正卿
頭圖 | AI 生成
沙白讓太多人破防了。
前不久，上海 43 歲女子去瑞士安樂死的消息，掀起了一場熱烈的讨論。
事件主角沙白（根據鳳凰網的後續報道，她的真名是鄭豐，是上海托福教師，工作時的名字是沙白，本文沿用沙白的叫法——虎嗅注），20 歲時查出系統性紅斑狼瘡，最近幾年健康情況持續惡化，甚至開始透析，雖然病情還沒嚴重到緻命，但是她不想沒有尊嚴地活着，想在仍然年輕貌美的時候離開。
對此，大衆褒貶不一，争論的熱潮即便在沙白離世後也一直沒有停止。而在一衆破防聲音中，最遺憾惋惜的，還要屬臨床醫生和醫藥人了。
" 實在很可惜！"宜明昂科董事長、CEO 兼 CSO 田文志在吃晚飯時看到沙白去瑞士安樂死的消息後，轉發朋友圈并配了這句評論。
就在一天前（10 月 28 日），這家公司自主研發的代号 "IMM0306"（CD47/CD20）的雙特異性抗體藥，剛剛進入臨床試驗階段，完成了首例患者給藥。
作爲同一賽道首個進入臨床的産品，研發者預計，如果一切順利，這款藥有望在 3 年後面世。它通過清除 B 細胞起效，有望實現更好的治療效果。按照研究者所說，即便是出現腎髒損傷的患者，也有望從中獲益。
近兩年，周海媚、沙白過早離世的消息，将紅斑狼瘡這個晦澀名字的疾病，頻繁推到大衆面前的同時，醫藥界正在向這種難治的、容易反複發作的疾病，發起新一輪攻勢。
盡管越來越多人認同沙白 " 有質量活 " 的選擇，敬佩她選擇 " 有尊嚴地死去 " 的勇氣，也爲其 " 我過了極好的一生 " 而感動，但是，客觀來說，對于更多渴望活下去的患者來說，小心謹慎地照顧自己，在病痛中咬牙堅持下去，才是最終獲救的唯一通路。
這種病，最好都别得！
免疫系統會 24 小時待命，随時保護我們免受 " 外敵 " 侵害—— B 細胞、T 細胞、巨噬細胞等，會釋放一系列化學信号，引發複雜而精妙的免疫反應，識别，并在必要時消滅入侵者。
但，如果識别系統失靈，那付出慘痛代價的可能就是我們自己了。由此引發的疾病，也就是自身免疫性疾病（也稱，風濕性免疫疾病），它影響着全球約 5 億人口，僅中國就有近 4000 萬患者。
相比其他自免疾病，系統性紅斑狼瘡似乎自帶悲情而浪漫的色彩。
這種病多發于年輕女性，有 " 美女病 " 之稱。在文學作品中，系統性紅斑狼瘡也是奪走美好生命的不可抗力，是天妒紅顔的鐵證之一。
雪櫻的非虛構作品《蝴蝶之吻》中，作者将蝴蝶狀的紅斑比喻成 " 春日桃花 "；其描寫的疾病帶來的 " 病态美 "，與最後死亡的結局呼應，更反襯出命運的殘酷。早年的網絡文學《第一次的親密接觸》中，女主 " 輕舞飛揚 " 就是患有系統性紅斑狼瘡早早離世的，讓很多讀者 " 意難平 " 了 20 多年。
事實上，它也是一種痛苦且難治的疾病。
在人們發現這種疾病之初——西方醫學，早在公元 600 年，就已經有相關病症的記載；在中國，這個時間點可以向前推進到東漢張仲景在世時（公元 219 年以前）甚至更早，一直到上世紀 50 年代以前，患上這一疾病 2 年内的死亡率還是可以高達 50%。
根據國内知名風濕科專家呂良敬 4 年前接受《家庭用藥》采訪時所說，他剛開始實習時，曾有一個患有系統性紅斑狼瘡的小女孩，家人幾乎傾其所有，但是受當時醫療水平的限制，最後小女孩還是早早離世了。
系統性紅斑狼瘡發病時也非常痛苦。《優雅的守衛者》一書描寫了患有紅斑狼瘡等三種自免疾病患者發病時的感受：" 就像有人把刀子插進身體兩側，然後 …… 轉動刀子 "。而且這把刀會越刺越深，一直向肌肉裏延伸。即使隻是曬太陽，皮膚都會很快發紅變腫。
直到現在，該病也還沒有根治的辦法，相當一部分患者會因爲并發症，如感染、狼瘡腎炎、狼瘡腦炎、腎衰竭等過早離世。如果沒能及時有效的救治，20% 以上的患者可能在确診後的一年内死亡。
造成這一局面的原因，一方面是系統性紅斑狼瘡發病機制複雜，目前還沒有完全研究清楚，而且病程長、反複發作，會引起多髒器損害。
每個患者的情況不盡相同，也給治療增加了難度。比如：占比較小的男性患者，器官損害還會更加嚴重，因爲不典型，經常被誤診，進而延誤病情，導緻治療效果更差、死亡率更高。
另一方面，治療所用藥品，也可能進一步損害患者的健康，帶來新的痛苦，乃至死亡。
以糖皮質激素爲例。中國有 84% 以上系統性紅斑狼瘡患者使用這類藥物，它雖然将患者緻死率降低了 80%，但是它會産生不良反應。"SLE 患者中糖皮質激素産生相關不良反應超過 30%。" 宜明昂科項目管理及臨床前 VP 鄭茜博士告訴虎嗅。痤瘡和肥胖可以說是其中最微不足道的了。
研究發現，長期大劑量使用糖皮質激素，不僅可導緻骨質疏松、二型糖尿病等問題，還會大幅增加感染風險。而感染也是此類患者長期生存率不高的首要原因。
其他藥物也有弊端，比如：常用的免疫抑制劑羟氯喹可能導緻視網膜病變。
專業人士面對系統性紅斑狼瘡也隻能直言：" 最好别得！"
系統性紅斑狼瘡患者體内 B 細胞 " 瘋狂 " 釋放抗體示意圖。
來自：《臨床轉化醫學雜志》（Clinical and translational medicine）
得了也别怕！
盡管還不能根治疾病，上世紀 50 年代以來，系統性紅斑狼瘡的治療已經有了很大的進步。
從流行病學調查數據看，在中國，系統性紅斑狼瘡患者的 10 年生存率已經可以控制在 90% 以上了。可以看到，周海媚 2023 年去世時，距離她 1998 年确診紅斑狼瘡過去了近 30 年了，最後也并非死于該病。
某種程度上，嚴格按照醫生的要求用藥、治療，系統性紅斑狼瘡已經是一種可控的慢性病了。
通過用藥，以及生活中注意營養搭配、避免勞累、避免過多紫外線照射、預防或及早診斷各種感染等方式，理論上可以達到臨床緩解的目标，也就是在穩定用藥的基礎上，将 " 系統性紅斑狼瘡疾病活動指數 " 控制在較低的水平。如果無法達到，也可盡量延長 " 狼瘡低疾病活動 " 期的時長。
沙白在最後病情惡化之前，也帶病生活了 20 多年，并有較長時間未發病的階段。" 隻要按照醫囑及早治療，控制住病情的進展，可能這個患者（沙白）的情況就不會有那麽糟糕。"原賓夕法尼亞大學副教授、賽得康創始人張洪濤告訴虎嗅。
明明有療法卻不 " 依從 "，這是專業人士大爲 " 破防 " 的重要原因之一。
而在已經明确的治療方法之外，系統性紅斑狼瘡患者面對的現實因素更加複雜。
不得不面對的現實是，長期治療本身就是一項非常大的挑戰。
北京協和醫院風濕免疫科主任李夢濤曾将系統性紅斑狼瘡的治療過程比喻成 " 跑馬拉松 "。不僅要追求短期内控制疾病，更要做到長期穩定病情，減少長期器官損傷。
在漫長的控制疾病的過程中，除了當前藥品的局限性、副作用等，患者因爲病恥感、恐懼等原因不積極治療、治療依從性降低、負面情緒增加等，都可能導緻長期治療效果不理想。
在中國，系統性紅斑狼瘡患者的 25 年到 30 年生存率斷崖式下降到 30%。即便在發達國家，20 年生存率也隻能達到 69%，遠低于短期生存率；有 10% 左右的患者會進展成爲終末期腎病。在看不見的地方，類似沙白的情況并不少見。
因爲擔心疾病複發、病情進展，患者長期處于焦慮、抑郁、恐懼等情緒之中，往往會出現功能失調、治療依從性和生活質量降低，甚至産生自殺的念頭。
山東大學附屬省立醫院和山東大學齊魯醫學院的研究者，就曾在撰文中建議醫護人員，重點關注存在認知不良、消極應對及社會支持缺乏等問題的患者，采取必要的措施，以緩解他們的 " 疾病進展恐懼 "（FoP）。
另據北京協和醫學院護理學院的一份碩士論文研究，病恥感是導緻很多患者不肯積極治療，延誤病情，導緻患者陷入惡性循環的因素。
國内一項納入 116 例 10 到 18 歲系統性紅斑狼瘡患兒（長期口服糖皮質激素）的調查發現，能按時堅持服藥的隻有 46.4%。在國外的調查中，這個數字可以低至 33%。
上述論文作者實際調查發現，能真正影響青少年系統性紅斑狼瘡患者的用藥依從性的，其實是内在病恥感，包括：疾病對外貌影響導緻的不開心、擔心疾病導緻别人負擔增加、患病後其他人不友善等。
病恥感是 " 标簽、刻闆印象、隔離、情感反應、地位喪失及歧視 " 五大因素的聚集體。它将患者從群體中隔離出來，讓患者心理壓力增加，也會增加患者抑郁風險。要解決這個問題，避免患者陷入這樣的泥潭，除了增加患者的心理彈性，同學、學校和家庭也都需要發揮出扶持、疏導的作用。
從這個意義上講，本來有機會活下去，但是因爲各種原因，治療依從性不佳的系統性紅斑狼瘡患者，他們的過早死亡是一場悲劇，也爲全社會敲響了警鍾。雖然沙白堅信自己 " 過了極好的一生 "，但是，增強對疾病的認知、理解包容患者，也還是每一個不願再看到類似悲劇的人的應有之義。
醫院透析室。
來自：視覺中國
" 救命藥 " 已經箭在弦上？
沙白的離世讓專業人士更加 " 意難平 " 的，還在于更好的系統性紅斑狼瘡治療藥物研發，已經到了關鍵階段，很可能在 2 到 3 年内會有突破。
雖然系統性紅斑狼瘡的緻病機理還沒有研究清楚，但是，已經可以明确，" 發瘋 " 的 B 細胞是其中關鍵的一環。
如前所述，系統性紅斑狼瘡發病，主要是因爲 B 細胞産生的自身抗體，去攻擊人體全身組織。
鄭茜告訴虎嗅，在發病之前，自身抗體已經在不斷積累了，在不斷積累的過程中，這些抗體與自身組織結合導緻免疫複合物形成，進而引發一系列的炎症反應。而自身抗體的不斷積累還會使得炎症反應放大，從而造成了惡性循環。其威力之大，甚至可能導緻器官衰竭。
基于此，清除産生自身抗體的 B 細胞，成爲人類戰勝系統性紅斑狼瘡的機會所在。" 這是目前唯一被臨床證實比較有希望的方向。" 鄭茜說。
關鍵 " 證據 " 之一，就是德國埃爾朗根 - 紐倫堡大學 Georg Schett 教授團隊的一項研究。
根據今年 2 月份刊登在國際期刊 NEJM（新英格蘭醫學雜志）上的相關論文，研究者将靶向 CD19（B 細胞上的靶标蛋白）的 CAR-T 療法，用于 15 名嚴重的自免疾病患者，其中有 8 名是系統性紅斑狼瘡患者，結果他們病情緩解或症狀急劇減輕。
免疫抑制治療停掉以後，至少在 2 年還有療效。
某種程度上，業界認爲，這些患者被 " 治愈 " 了。
" 他們其實是通過細胞治療把患者體内 CD19 陽性的 B 細胞都全部清除幹淨了，相當于把産生自身抗體的細胞清除幹淨了。"鄭茜告訴虎嗅，研究表明在很長一段時間内，這些患者體内不會再産生緻病的抗體，而骨髓中新産生的 B 細胞，在重建的過程中目前也沒有觀察到再産生緻病的 B 細胞。
這并不是孤立的事件。CAR-T 治療系統性紅斑狼瘡成功的案例可以追溯到 2021 年；在中國，也有多名系統性紅斑狼瘡患者，從靶向 B 細胞的 CAR-T 治療中獲益，甚至 " 治愈 "。
這些案例重新點燃了業界開發 B 細胞清除療法的熱情。過去幾十年，很多團隊主要将清除 B 細胞的療法用在血液瘤領域，現在他們也在向系統性紅斑狼瘡等自免疾病發力。宜明昂科就在其中。
如前所述，IMM0306 是靶向 CD47 和 CD20 的雙特異性抗體藥，最開始開發的适應症是 B 細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的治療，也是同類産品中第一個進入臨床的項目。
" 我們在開發淋巴瘤适應症的試驗中，劑量爬坡的時候，發現用較少的劑量一次治療後，外周血的 B 細胞就清零了。" 田文志告訴虎嗅。
這也意味着，該産品可能有更好的效果和安全性。正因爲此，他們認爲該産品有希望用于非腫瘤的系統性紅斑狼瘡等自免疾病領域。（慢病對藥物的安全性要求更高——虎嗅注）
雖然開發難度更大，但是相比成本高昂、需要清髓的 CAR-T 療法，抗體藥用于治療系統性紅斑狼瘡等自免疾病，在可及性方面有更加明顯的優勢。
如果一切順利，田文志預計，IMM0306 的系統性紅斑狼瘡适應症，有望在 2 到 3 年後面世。而 CAR-T 産品可能更快，" 可能 1 到 2 年就可以上市了。"
活着才有希望
實際上，他們所涉及的 CD20 靶點，也是被初步驗證過潛力的産品。
早在 1970 年代，B 細胞清除療法就進入了新藥開發者的視線。但是，遺憾的是，很多項目都以失敗告終了，有羅氏、阿斯利康、禮來、安進等。
其中就有首個 CD20 抗體藥利妥昔單抗（羅氏的美羅華）。這是非常接近成功獲批的産品，雖然在大規模臨床試驗中落敗，但是，通過此前的回顧性研究和臨床使用案例，還是可以窺見其效果。
比如：一項納入 116 例難治性系統性紅斑狼瘡患者的研究中，經過 6 個月治療，其中 22 例患者達到了完全緩解，另有 51 例部分緩解。更多研究也證實了，長時間、迅速清除 B 細胞，與患者病情完全緩解明顯相關。現在該藥還是會被用于系統性紅斑狼瘡，以 " 超說明書用藥 " 的方式。
實際上，沙白也曾經用過這款藥。雖然有導緻其健康狀況快速惡化之嫌，用藥後 5 年确實也沒有再頻繁發病。
B 細胞清除療法的首款抗體藥直到 2011 年才獲批，這就是 GSK 的貝利木單抗；10 年後（2021 年）中國榮昌生物的泰它西普獲批，這是全球首款雙靶點治療系統性紅斑狼瘡的生物藥。
前者靶向 BLyS，是一種 B 細胞活化因子（BAFF）；後者靶向 BAFF 和一種 B 細胞刺激因子 APRIL（增殖誘導配體）。（無論是 BAFF 還是 APRIL，如果太多都會導緻 B 細胞過度活躍——虎嗅注。）
二者在進一步降低複發、延緩器官損傷等方面有較好表現，副作用也更小。雖然還無法做到停藥，但是，張洪濤也認可 " 目前抗體藥可以很好控制病情 "。
不過，遺憾的是，并非所有患者都能從用藥中獲益。比如：貝利木單抗，即便是高劑量使用，1 年後的應答率也隻有 58%。如前所述，這對早期患者是危險的，一旦無效可能緻命。此外，懷疑或确診惡性腫瘤的患者等，也無法使用該藥。
加之這類藥品在國内應用時間較短，長期數據有限，至少在中國，當前生物制劑還隻是作爲激素藥的 " 替補 " 出現，隻有激素不起作用時，才會用到這類藥品。
盡管如此，這些藥物已經掀開了醫藥界攻克系統性紅斑狼瘡的大幕。
鄭茜向虎嗅指出，系統性紅斑狼瘡 " 治愈 " 藥物，如果能成功突破，将會成爲類似 GLP-1 藥物的 " 現象級 " 賽道。
2017 年至 2030 年（估計）全球自身免疫疾病藥物市場增長情況。
來自：弗若斯特沙利文
弗若斯特沙利文數據顯示，作爲僅次于腫瘤的第二大用藥市場，全球自免用藥市場規模到 2030 年将超過 1700 億美元。其中的系統性紅斑狼瘡用藥市場也将在 2025 年達到 65 億美元規模，是 2020 年的 4 倍以上。生物制劑和靶向療法的進步是重要的推動力量。
從全球臨床試驗數據庫看，圍繞系統性紅斑狼瘡進入臨床試驗階段的項目有 1015 個。僅在中國，就有 50 個相關項目在推進中。
投身其中的藥企，除了宜明昂科，還有跨國藥企 GSK、諾華、福泰制藥、阿斯利康，以及本土的榮昌藥業、石藥集團、恒瑞醫藥、康諾亞、諾誠健華、藥明巨諾、邦耀生物、恩沐生物、安博泰克等。
研究的方向也不隻靶向 B 細胞，還有靶向 T 細胞的藥物，靶向細胞因子的生物制劑，如 IL-6（白介素 6）受體拮抗劑等，靶向自噬細胞的産品，基因療法，以及小分子藥等。
" 攻克系統性紅斑狼瘡等醫學難題，可能還有一段路要走，但是不管多難，我們有信心可以爲患者提供更有效的治療方案。" 鄭茜說。這實際上也是很多醫藥人的心聲。
而那些還在病痛中掙紮的患者，保持樂觀積極的心态 " 至少活下來 "，這樣，才能在不斷湧現的新療法中找到希望。
