虎嗅注：很難說 2023 年是美好的，但人總是要有奔頭的。
與奧密克戎的纏鬥是 2022 年貫穿始終的宏大叙事，從此起彼伏到最後一個月的排山倒海。嚴格地封控、突然地放開，一瞬間完成了曆史的轉變。
可能沒有哪個年份像 2022 年給我們的生活帶來如此巨變，給我們留下難以磨滅的集體回憶和傷痛。以至于我們如此急切地想跟 2022 說再見，如此殷切地渴望 2023 年的到來。
我們此時正站在疫情三年來最大轉變的漩渦中心，全國各地陸續迎來大面積感染，我們頂着咳嗽、發燒、咽痛 …… 告别了 2022，迎來了 2023，迎接新生。
每年此時，複盤和展望是虎嗅的傳統，此文乃第三篇。
出品｜虎嗅醫療組
作者｜陳廣晶
編輯｜陳伊凡
頭圖｜電影《後天》劇照
劉慈欣科幻小說《三體》中提到，地球的基礎科學研究被鎖死，人類科技也陷入停滞。
2022 年，醫藥人正在感受這種絕望。
盡管三年新冠疫情，創新藥研發大顯身手，疫苗、特效藥都是神速上線，挽救了很多人的生命，也表明人類對抗病毒已經不再完全束手無策，但是這些還并不足以解決醫藥行業最根本的問題。
年銷超 10 億美元的重磅藥越來越難發現，投資回報率越來越低。當低垂的果實已經采摘殆盡，基礎研究遲遲沒有突破，" 失敗 " 成了本年度臨床試驗報道中最常見的詞條。
在美國，衡量生物技術公司的 XBI 指數雖然略有回暖，仍然保持下滑的趨勢，這也是創新藥曆史上，持續時間最長的一次資本寒冬。無論是中國還是美國，生物技術公司裁員、破産、變賣資産，賣出在研藥品，都在悄然進行。千方百計活下去，是他們唯一的信念。
不過，值得欣喜的是，在最深的絕望中，未來正透出一縷光。
那就持續多年沒有突破的癌症疫苗、阿爾茨海默病用藥（老年癡呆症用藥）、艾滋病用藥、1 型糖尿病用藥等領域都出現了新的進展。
有望一針治愈疾病的基因療法，已經發展到了新一代技術，可以将基因編輯器直接注入人體内實時編輯出錯的人體基因。号稱可以徹底 " 不可成藥 " 問題的蛋白降解技術（PROTAC）有重要突破，可利用 " 泛素 "，鎖定目标并分解掉任何蛋白。
更重要的是，新的技術手段，輔助創新藥研發的 AI 制藥技術、類器官技術等，都在改變傳統的新藥研發模式。如：Alphaford2 解鎖了 2 億多種蛋白質結構，這幾乎是自然界中所有已知的蛋白質；而類器官技術則在試圖替代實驗動物，解決臨床試驗失敗率高的問題。
它們都給創新藥的 2023 年帶來新的希望。
除了科學和技術，行業競争的加劇、國家政策的更叠，也正将生物醫藥行業引向新的發展階段。2022 年的哪些事情，将會影響生物醫藥的明天？
新藥突破瓶頸仍差臨門一腳
人類強大又脆弱。
2022 年，還是有很多重大的健康問題讓我們束手無策，包括阿爾茨海默病，也就是老年癡呆、惡性腫瘤、自身免疫性疾病以及艾滋病等。不過，在這些領域，我們仍能看到希望。
首先是阿爾茨海默病用藥，作為緻病機理隻能靠假說解釋的疾病，這也是近年來各大藥廠攻關的重點。
2022 年 11 月 29 日，渤健和衛材共同開發的阿爾茨海默新藥 Lecanemab（侖卡奈單抗）三期臨床試驗結果正式公布，經過 18 個月的試驗，侖卡奈單抗組患者癡呆評分下降至 1.21，而安慰劑組為 1.66，該藥使患者認知下降速度減緩了 27%，這也被認為是，降低 β 澱粉樣蛋白可改善患者認知水平的有力佐證。該藥能否獲批，2023 年 1 月 6 日，FDA 将會給出最後的答案。
盡管前有阿杜那單抗獲批而不受臨床認可失敗的案例，後有侖卡奈單抗容易導緻腦出血的質疑，但是這一次，我們距離控制老年癡呆症真正近了一步。
第二個領域是腫瘤疫苗，腫瘤疫苗的原理，就是激發人體免疫細胞的 " 攻擊力 "，刺激它們對腫瘤細胞大開殺戒。
腫瘤疫苗有預防和治療兩種。目前能夠預防腫瘤的，隻有預防宮頸癌的 HPV 疫苗。治療疫苗雖然研究者很多，但是自從 2010 年有一款産品獲批，結果療效不如預期以來，就一直低迷。直到新冠疫情中，mRNA 疫苗表現亮眼，才重燃信心。
2022 年 12 月 13 日，Moderna 在研的 mRNA-4157 聯合可瑞達（俗稱 K 藥，默沙東的 PD-1 抑制劑）開展的黑色素瘤術後防複發的輔助治療 2b 期臨床試驗達到終點，将複發或死亡風險降低了 44%。按照 Moderna 的計劃，2023 年 mRNA-4157 的三期試驗，将覆蓋更多癌種。
而他們的老對手 BioNtech 曾宣稱 2030 年将推出 mRNA 腫瘤疫苗，同時會将 mRNA 技術推向自身免疫性疾病等領域。
此外，全球出現了第四例艾滋病治愈病例；堿基編輯器療法，一針預防心髒病的在研藥物；号稱可以 100% 緩解腫瘤病情的 NK 細胞療法等，都在給患者和醫療發展帶來希望。
AI 制藥表現依然亮眼
雖然創新藥的市場表現令人失望，但是幫助提高新藥研發效率的新技術，卻備受投資者青睐，不斷掀起新的投資熱潮。
他們的目标就是要摘取高挂枝頭的果實。2022 年延續了上一年的走勢，AI 制藥仍然是表現最亮眼的領域。
2022 年 7 月份，DeepMind 公司在官網宣布，他們與歐洲信息研究所合作，通過 AlphaFord2 已經成功預測了 2 億種蛋白質結構，并全部開源。據 AI 制藥從業者證實，這已徹底改寫了生物學，也标志着全新的數字生物時代來臨。
AI 技術正在快速融入生命科學研究，并打破常規研究方法遇到的瓶頸。
比如，在神經類疾病領域，2022 年 3 月，AI 與機器人自動化細胞培養平台合作，發現了帕金森病的隐藏特征，AI 成功識别了患者的細胞，這是其他設備無法觀察到的。這也成為帕金森患者新的細胞标志，是新有效藥物發現的基礎。
中國 AI 制藥公司晶泰科技的自動化實驗室也已亮相，有數百台規模的機器人集群，是 AI 超級大腦的超級雙手，可以 24 小時不間斷地完成實驗并為算法收集高精度數據。
中國的百圖生科等造藥新勢力，也在試圖通過大模型、" 免疫機器人 " 等來重塑人類免疫系統，開拓新藥研發的疆界。
2022 年下半年，美國參議院通過美國食品藥品管理局現代化法案，推動減少臨床前試驗中動物的應用，而轉用更加現代的方法替代。
動物與人體内環境畢竟不同，即便是基因編輯過的動物，也很難複刻人體疾病環境，因此，很多藥物在動物實驗中表現很好，但是在人體卻完全不是一回事。這也是新藥研發失敗率高的原因之一。而且因為紮堆研發疫苗等原因，最近幾年，食蟹猴等實驗動物出現緊缺，且價格越來越高，也增加了研究的成本。
類器官，一種利用成體幹細胞或多能幹細胞，進行三維培養後形成的，有一定空間結構的組織類似物，可以在結構和功能上模拟人體器官，就成為較為熱門的替代方案。
盡管這一方案推行有其難點，實驗動物短期内仍有其存在的必要性。類器官還是被中外監管部門所接受。第三方研究機構新思界産業研究中心在一份行業報告中指出，2020 年全球類器官市場規模 5 億美元，2021 年到 2026 年，全球類器官市場規模将保持 18% 以上的增速。
盡管新技術到底能夠在多大程度上幫助到創新藥研發，仍然還有争議，但是可以肯定的是，AI、芯片、自動化等新技術的加入，将給新藥研發突破瓶頸提供更多新的思路和可能性。
行業叠代升級：泡沫已破碎、新技術萌芽
創新藥的前景是好的，但是不得不面對的現實是，這個冬天還很漫長。這一點在中國尤其突出。第一批回國的生物醫藥創業者，帶回來國際上先進的技術、理念和好的項目，也确實實現了當初解決中國人吃不起藥的難題。
中國的 "metoo" 新藥（有自主知識産權，其藥效與同類的突破性藥物相當），生物類似藥（生物藥中的 " 仿制藥 "）不僅成了很多 " 天價藥 " 的平替，也直接把進口藥的價格打了下來。
比如 " 免疫之王 "PD-1，國産藥全年費用可以低至 2 萬多元，進口的默沙東的 K 藥年費用也是低至 14 萬元，這個價格相比美國剛上市時的百萬美元，也隻是零頭了。
然而因為國内支付體系難以支撐，同質化和缺乏突破性等，也令這些藥品難以到美國的大市場去賺取更多利潤，未來的前途很難打開，都是他們生存和發展的難題。屬于小分子的各種 " 替尼 " 和 PD-1、PD-L1 單抗的時代正在落幕。
一個屬于 ADC（抗體偶聯藥物）、雙抗，可以批量生産或不隻對血液瘤有效的異體 CAR-T、CAR-NK，最熱的基因療法，小核酸類藥物等産業正在崛起，與之呼應的下一代創新藥企，正在走向台前。
可以看到，曾經備受資本熱捧的、做跟随式研究的創新藥企，正在資本寒冬中變賣工廠、開發新業務等勉強生存和發展。
而中國 ADC 成了跨國藥企的 " 香饽饽 "，石藥集團巨石生物制藥、科倫博泰、天境藥業、榮昌藥業等，都有總金額數十億美元甚至近百億美元的 "license-out" 項目。
在另一個賽道，雙抗類藥物勢頭正好。前不久中國生物技術公司康方生物憑借第二代雙抗 PD-1/VEGF 雙抗，拿到了 50 億美元海外授權交易。據西南證券研報數據，2021 年全球雙抗市場 40 億美元，這一數值在幾年後可以翻到 807 億美元。
近年來随着美國和中國新藥審評審批門檻的提高，中國創新藥想靠 me-too 藥打開國際市場的 " 窗口期 " 提前關閉了。在香港 "18A"（港交所在主闆上市規則中新增第 18A 章，允許部分尚未有盈利創新企業上市）政策刺激下形成的，以 " 海歸科學家 + 熱門研發管線 + 風險投資 / 許可買入 " 模式為主打的套利模式，迅速破産。
新一代創新藥企，必須拿出真本事，老老實實研發、本本分分創新，中國創新藥才可能有明天。
事實上，醫藥行業内的專業投資人、恒瑞制藥等傳統制藥企業、西湖大學等高等院校，已經開始尋找新的潛在的能夠滿足臨床未被滿足需求的産品，摘取高懸樹梢的果實。
同時，差異化的 CAR-T、基因療法、ADC 藥物、環狀 RNA、代表未來新藥研發方向的蛋白降解藥物等已經浮出地平線，将成為照亮中國創新藥的希望。
生物制藥競争新格局
不過，中國想要全力發展新一代的創新藥，也并非易事。全球化正在退潮，在生物醫藥領域，各國都想将這份力量掌握在自己手裡，特别是在生物醫藥研發上已經頗有實力，但是生産基地普遍在海外的美國。
這一方面将中國剛剛起步的生物醫藥産業，推到了缺少支撐和養分來源的邊緣；另一方面也正在激發中國大力發展生物醫藥産業的決心。
2022 年 9 月 12 日，美國拜登政府簽署行政法令，其中有多條促進生物産業發展的倡議，号召生物制造業回流美國，要加強美國本土産業基礎，培養專業的生物技術人才，保障生物安全。此後，又宣布投入 20 億美元加強生物醫藥研發投入。
消息一出，中國的 CRO（合同定制研發機構，指通過合同形式為制藥企業和研發機構在藥物研發過程中提供專業化服務的機構）龍頭企業，一貫做新藥研發 " 賣水人 "，80% 以上收入來自境外合作的藥明康德先大跌了一波，累計蒸發了上千億市值。
從實力上說，中國生物醫藥産業與美國相差甚遠，對美國還談不上威脅。而且，按照長期以來生物醫藥産業内部形成的邏輯中，中國發展最好的仍然是原料藥生産和生物醫藥外包業務。
這與美國生物醫藥産業形成互補——美國企業負責研發并掌握主要知識産權，研發過程中部分工作和生産通過合同外包的方式，交給其他國家和地區。在這個過程中，新加坡、新西蘭等地，都是熱門的生物制藥投資建廠目的地，中國也逐漸成長為重要的角色。
而從源頭上說，生物藥開放的格局也在生變。
過去幾十年，美國和歐洲都是全球生物醫藥研發的引領者。最近十年裡，情況正在發生變化。抗體藥物為例，日本和中國都在快速進步。
生物科技公司 Umabs 聯合哈佛大學、倫敦大學研究者，借助 Umabs DB 全球抗體數據庫盤點發現，截至 2022 年 6 月 30 日，全球累計獲批的 162 個抗體新藥中，美國批準了 122 個，歐洲 114 個，日本和中國，分别是 83 個和 73 個。到 2021 年，中國本土藥企研發并獲批的新藥有 18 個。
而中國紮堆獲批的 PD-1 等抗體藥物，也逐漸成為富餘的産能，可以為全球提供更多優質的代工業務；同時中國高校擴招、碩士、博士激增，以及相對更低的薪酬水平，都形成了誘人的 " 工程師紅利 "。
可以說，中美産業界的互惠互利，給雙方都帶來發展的機遇。
拜登政府收回生物醫藥供應鍊，徹底打破了這種平衡和願景，是對誰都不利的決定。
與之形成呼應，在發布首部生物經濟五年規劃《" 十四五 " 生物經濟發展規劃》的基礎上，中國也開始明顯在生物醫藥領域發力。
2022 年 11 月初，施一公的學生顔甯宣布全職回國，她将出任深圳醫學科學院創始院長，職責是 " 協助深圳創建一所集科研轉化、學生培養等若幹功能的新型研發機構 "。
前不久召開的 " 第八屆深圳國際生物醫藥産業高峰論壇暨 2022 深圳生物醫藥産業周 " 活動現場，深圳市透露出鼓勵生物醫藥發展的重磅計劃—— 2023 年，深圳将重點建設 30 多個生物醫藥産業相關重大項目，投資總額共計 300 多億元。
這還隻是深圳，上海張江、北京昌平等生物醫藥産業園區都相繼公布計劃，接下來的投入都在百億元以上，一切蓄勢待發。
第三方研究機構 Frost & Sullivan 數據顯示，2021 年全球生物醫藥市場收入約 1.39 萬億美元，預計到 2025 年，将進一步增長到 1.7 萬億美元。
新的全球生物醫藥産業角逐下，下一個十年這個領域又将是怎樣的格局？
