圖片來源 @視覺中國
文 | 氨基觀察
自身疾病領域，藥王的叠代從未終止。
現任藥王修美樂因爲專利問題日薄西山，艾伯維管線中，另一款 " 藥王 " 争奪者 IL-23 抑制劑瑞莎珠單抗則已經呼之欲出。
2022 年銷售額已達 51 億美元，表現如日中天的瑞莎珠單抗，是艾伯維寄予厚望的下一款 " 藥王 "，是填補修美樂空缺的種子選手。
得益于機制優勢，白細胞介素 -23（IL-23）抑制劑在自身免疫疾病領域的天花闆，超乎想象。
全球多款 IL-23 抑制劑，依靠銀屑病适應症均取得了極爲亮眼的表現。如今，IL-23 抑制劑的适應症探索之旅還在繼續，前景自然也會更加樂觀。
不過，有人歡喜有人落寞。
對 IL-23 抑制劑領域虎視眈眈的巨頭不在少數，但并非所有人都能脫穎而出，阿斯利康就成了落寞者。
6 月 1 日，阿斯利康宣布退出 IL-23 抑制劑之争。原因不是有效性問題，也不是安全性缺陷，而是競争格局原因。
這也預示着，IL-23 抑制劑領域的淘汰賽已經開始。阿斯利康的退出，對于參與其中的國内藥企來說，或許也要打起精神了。
" 關鍵啓動者 " 的狂想曲
IL23 是自身免疫疾病的 " 關鍵啓動者 "。
其主要由樹突狀細胞和巨噬細胞表達，在 T 細胞介導的免疫反應中處于更上遊的位置，因此可能會造成嚴重的免疫級聯放大效應。
例如，在銀屑病發病機制中，當 IL23 過度産生時會促進 Th17 細胞産生大量細胞因子，導緻人體陷入 " 細胞因子增加——角質活化——活化的角質促進細胞因子增加 " 的無限循環。
因此，阻斷 IL23 是自身免疫病的重要治療方法。在實際應用中，它也展現了極爲突出的潛力。在銀屑病領域，得益于上遊機制的天賦，其相較于其下遊的 IL-17 抑制劑，擁有效果更好、依從性更高的特點。
治療效果方面，強生的古塞奇尤單抗力挫 IL-17 抑制劑領域的王者：諾華的司庫奇尤單抗。
在頭對頭司庫奇尤單抗的Ⅲ期臨床試驗中，48 周後，古塞奇尤單抗組銀屑病面積和嚴重程度指數減少 90% 患者比例 ( PASI 90 反應 ) 爲 84%（451/534），而司庫奇尤單抗組達到 PASI 90 的患者比例爲 70%（360/514）。
依從性方面，使用 IL-17 抑制劑司庫奇尤單抗的患者需要一年給藥 16 次，而 IL-23 抑制劑古塞奇尤單抗一年隻需給藥 6 次。
效果更好、依從性更佳，使得 IL-23 抑制劑在不斷蠶食 IL-17 抑制劑的市場。當然，IL-23 抑制劑不會局限在銀屑病領域，在克羅恩病等領域也展現了極爲突出的想象空間。
IL-23 主要在腸道中表達，對維護腸道穩态發揮重要作用，在過度表達時會造成腸道炎症。所以 IL-23 抑制劑對克羅恩病和潰瘍性結腸炎也具有明顯療效。
總的來說，基于适應症廣泛，給藥間隔時間長，療效更優，以古塞奇尤單抗爲代表的 IL-23 抑制劑迅，在自身免疫疾病藥物領域的地位逐步凸顯。
海外藥企的層層卡位
過去二十年，IL-23 一直是海外大藥廠的重要戰場。
截至目前，全球已有 5 款 IL-23 抑制劑獲批上市，其中最早上市的是強生的烏司奴單抗，于 2008 年獲批。
當然，海外藥企并沒有陷入同質化競争，而是不斷将 IL-23 抑制劑的研發推向新的高度。
IL-23 由 p19 亞基和 p40 亞基共同組成，其中 p40 亞基由 IL23 和 IL12 共享，因此靶向 p40 亞基的效果會更差。
強生的烏司奴單抗就是靶向 IL-23 的 p40 亞基，因爲對 IL-23 的靶向定位作用不夠精準，臨床療效遜于諾華的司庫奇尤單抗。
在二者頭對頭臨床試驗中，治療中重度銀屑病患者 52 周後，司庫奇尤單抗組 PSAI 90 的患者比例爲 73.3%，烏司奴單抗組達到 PASI 90 患者比例爲 59.8%。
之後，強生推出了二代抑制劑古塞奇尤單抗，靶向 IL-23 獨有的 p19 亞基，屬于 IL-23p19 單抗。
因爲古塞奇尤單抗的臨床療效和用藥間隔均優于司庫奇尤單抗，二代抑制成爲了 IL-23 抑制劑研發的主要方向，其餘幾款上市藥物均爲二代抑制劑。
盡管強生的古塞奇尤單抗是二代抑制劑的開創者，但成績最好的卻是艾伯維的瑞莎珠單抗（risankizumab）。
瑞莎珠單抗的臨床療效與古塞奇尤單抗相當，但一年隻需用藥 4 次，患者的依從性更高。
在艾伯維的推廣下，瑞莎珠單抗的銷售額迅速上漲，去年銷售額爲 51.65 億美元，超過了司庫奇尤單抗的 47.88 億美元。而古塞奇尤單抗去年的銷售額爲 26.68 億美元，仍有不少的差距。
面對二者的神仙打架，其他的 IL-23 抑制劑想要突破隻能選擇更換适應症。如，禮來的 Mirikizumab 便是以潰瘍性結腸炎作爲首個适應症獲批上市的，對克羅恩病的研究也進入Ⅲ期臨床試驗階段。
但強生和艾伯維也在迅速擴張該領域的适應症：
古塞奇尤單抗在克羅恩病和潰瘍性結腸炎的研究均已進入Ⅲ期臨床試驗階段；瑞莎珠單抗治療克羅恩病适應症已在美國和歐盟獲批，潰瘍性結腸炎适應症已進入Ⅲ期臨床試驗階段。
這讓一些想要進入 IL-23 領域的藥企選擇了放棄。阿斯利康在今年 6 月公布，受競争格局影響，将終止 IL-23 抑制劑 brazikumab 的開發計劃，盡管其治療炎症性腸病和克羅恩病均已進入Ⅲ期臨床試驗階段。
國内藥企慢了一截
與海外 IL-23 競争已經進入白熱化階段不同，國内藥企的發展相對較爲緩慢。
目前，隻有 4 家企業的 IL-23 抑制劑研發階段超過臨床。其中，康哲藥業引進的 IL-23 抑制劑已經上市，康方生物、信達生物、石藥集團均處于臨床試驗階段。
慢了一截的國内藥企要想突圍，必然會遭遇更多挑戰。
首先就是海外藥企的 IL-23 抑制劑已進軍國内市場，依靠醫保優勢卡住身位。
強生的古塞奇尤單抗于 2019 年在國内獲批上市，并且在今年進入了醫保，價格降爲 4571 元 / 支，北京地區患者報銷後一年的使用費用爲 5485.2 元，比上市價格節省了 16 萬元！
而艾伯維的瑞莎珠單抗于 7 月 6 日申請在國内上市，如果後續也選擇降價進入醫保，也将是有力的競争者。
其次，國内藥企 IL-23 抑制劑的臨床療效也有待考驗。
雖然康哲醫藥引進的 Tildrakizumab 于今年 5 月已在國内獲批上市，但其臨床療效不及古塞奇尤單抗。
非頭對頭數據顯示，治療中重度斑塊型銀屑病患者 12 周，PASI 75 患者的比例爲 63%；古塞奇尤單抗治療中重度斑塊型銀屑病患者 12 周 PASI 75 患者比例爲 85%。
而康方生物的 IL23 抑制劑由于立項較早，跟随的是強生第一代抑制劑烏司奴單抗，靶向 IL-23 的 p40 亞基，因此後續競争優勢有待驗證。
此外，海外藥企已經開始升級藥物的制劑形式。
強生最近公布了口服 IL-23 抑制劑 JNJ-2113 的Ⅱ b 期臨床數據，各劑量組的治療中度至重度斑塊狀銀屑病的成年患者 16 周後，達到 PASI 75/90/100 的患者比例均高于安慰劑組；
每天接受 100 mg JNJ-2113 兩次劑量組，達到 PASI 75/90/100 的患者比例最高，爲 78.6%、59.5% 和 40.5%。
臨床數據優秀，并且以口服給藥的形式極大提高了患者的依從性，與注射劑藥物相比優勢更明顯。目前，JNJ-2113 在國内也已經申請上市。
作爲 follow 者的角色，國内藥企在 IL-23 抑制劑領域的研發中，藥物靶點、臨床療效、制劑形式上均處于落後的階段，想要突破海外藥企的統治，顯然要加油了。
