圖片來源 @視覺中國
文｜追問 nextquestion
從弱電魚到磁鐵：電療法的曆史與困境
電療法聽起來像是現代醫學的産物，但早在公元 1 世紀，羅馬的醫生便建議使用活電鳐來治療頭痛了。而近兩千年後的 1930 年代，醫生發現用電誘導的腦部癫痫可以減輕精神分裂症等精神疾病的症狀。
這便是電休克療法（electroconvulsive therapy, ECT）的開端。盡管 ECT 有記憶喪失以及痙攣所緻肌肉損傷的風險，但這種做法依然迅速流傳開來。而在患者并不完全理解該療法及其危險性的情況下治療，便引發了一些倫理上的擔憂，這是當時整個醫學界都在嚴肅整頓的問題。
通過引入肌肉松弛劑、麻醉劑以及更嚴格的知情同意協議，雖然患者依然報告了頭痛以及暫時性的記憶喪失等副作用，ECT 療法還是相對得到了改善。自此，在首選抗抑郁藥物（例如包括左洛複和百憂解在内的 5- 羟色胺再攝取抑制劑）也無能爲力的患者眼中，ECT 便成了最有效的療法之一。
然而不管是這些藥物還是 ECT 都很難實現精準控制，因爲它們會影響整個大腦。一種更加精準的方法是深部腦刺激（deep brain stimulation, DBS）。DBS 通過手術植入情緒及動機相關腦區的電極，可以直接刺激神經元。DBS 在初步研究中展現出了潛力，并于 2022 年獲得批準用于研究，但尚未取得臨床批準。
TMS 技術嶄露頭角
連接着我們的腦和肌肉的纖長神經，無時不刻不在流動着電信号，這才觸發了一系列動作。這些電信号的傳播速度有多快呢？1970 年代中期，英國謝菲爾德大學的研究員安東尼 · 巴克爾（Anthony Barker）試圖對其進行測量。爲此，他需要一種刺激人類神經的方法。
當時，研究人員已經開始用放置在皮膚上的電極來形成能穿透人體組織的磁場，其産生的電流能激活四肢中的外周神經。但這個過程會灼傷皮膚，十分痛苦。于是，巴克爾和同事開始構想一種更好的方法。
1985 年，他們已經在這方面小有成就。他們将自己研發的螺線圈狀磁性裝置放在被試頭上。該線圈能向控制運動的腦區發射快速交替的磁脈沖，從而在腦組織中産生微弱電流、激活控制手部肌肉的神經元。大約 20 毫秒後，被試的手指便開始抽搐。
這項如今被稱作 "經顱磁刺激"（transcranial magnetic stimulation, TMS）的技術，已經成爲人類腦功能研究的重要工具。通過刺激特定腦區，TMS 能暫時抑制或增進各項腦功能——例如，被試會短暫喪失說話能力，又或者更容易記住一串數字。而恰逢 1990 年代功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）等成像技術的出現，研究人員們開始能夠 " 看見 " 被試在 TMS 期間的腦活動了。他們甚至能觀測到，精神分裂症和抑郁症等精神疾病如何影響神經通路對 TMS 的反應。
近幾十年，由這一基礎研究方向生發出了諸多改變腦活動的療法，其中抑郁症磁療最受矚目。2008 年，美國食品和藥物管理局批準了全美首個抑郁症 TMS 裝置 NeuroStar。其他國家也緊随其後，批準了這種療法。
盡管 TMS 現如今在抑郁症治療中被廣泛運用，但這卻遺留着許多問題。TMS 的效果能持續多久？該療法又爲何隻對一部分人起作用？和安慰劑作用 * 相比，TMS 的效果又有多大？
安慰劑作用：即時被試接受的是 " 虛假 " 的治療，也可能由于期望和信念感覺到好轉。
曾在《心理學年度綜述》（Annual Review of Psychology）發表 2021 年人類 TMS 認知研究年度總結的約克大學認知神經科學家大衛 · 皮徹（David Pitcher）說，TMS 究竟能否 " 治愈 " 抑郁症 " 仍是未解之謎——畢竟正向反向的證據都存在。" 但随着研究人員不斷完善這一方法，并且進行更成熟的臨床試驗，TMS 逐漸成爲剖析抑郁症之複雜性的強大工具；對一些患者來說，TMS 也确實能減輕症狀。
▷圖源：貝斯以色列醫學中心，制圖：存源。
TMS 或是電療破局者？
哈佛醫學院的神經學家阿爾瓦羅 · 帕斯誇爾 - 萊昂（Alvaro Pascual-Leone）表示，和 DBS 不同，TMS 無需手術；此外，TMS 副作用又比同樣無需手術的 ECT 少。雖然它不像 DBS 那樣容易定位到特定的腦區域，但比起抗抑郁藥物和 ECT，還是更加精确的。
1990 年代初，帕斯誇爾 - 萊昂開始研究重度抑郁症的磁刺激療法。他對這項技術感到興奮，因爲這種非侵入性方法能夠對大腦進行選擇性刺激，并且副作用較少較輕。其常見的副作用包括頭皮不适、刺痛、痙攣、頭暈，而癫痫發作和聽力喪失則極其罕見。
研究抑郁症 TMS 療法的布朗大學精神病學家諾亞 · S · 菲利普（Noah S. Philip）表示，盡管我們尚未完全理解 TMS 的機制，但 TMS 似乎是通過重新配置神經回路、啓動正常情況下腦區間該有的交流來起作用的。
▷神經科學家阿爾瓦羅 · 帕斯誇爾 - 萊昂。數十年來，他一直在研究 TMS 對大腦活動的影響。利用功能性磁共振成像（fMRI）等神經影像技術，他的實驗室已經發現，重複的 TMS 治療可以引起與抑郁症等精神疾病有關的神經網絡發生長期變化。圖源：ANTONIO MORENO。
神經影像研究表明，靜息狀态下抑郁症患者與對照組相比，大腦背外側前額葉皮層（DLPFC）的活動水平通常較低。菲利普表示，這個區域是 TMS 療法的主要作用位點。
作爲短期記憶、規劃和抽象推理中心，DLPFC 與抑郁症相關的幾個神經網絡相連，包括：（1）負責集中注意力的顯著性網絡（salience network）；（2）在沒有進行任何任務時活躍的默認模式網絡（default mode network）；（3）對規劃、決策和沖動控制至關重要的執行網絡（executive network）。這些回路共同作用，使我們能夠将注意力分配在有用的信息上，并在以自我爲中心的思維模式和環境因素之間切換注意力。
科學家認爲，網絡之間的異常交流可能導緻患者常有反刍式思考、自我批評以及對消極事物過度關注的表現。通過用 fMRI 檢測神經網絡中各節點在 TMS 治療前後的通信情況，菲利普等研究人員發現，重複的 TMS 治療能恢複正常情況下的神經活動。他表示，這種改變可能持續超過一年，并且額外的 TMS 治療或能延長該效果。
菲利普表示，對腦細胞的微觀改變所引發的神經元連接重塑，或許是 TMS 能産生持續效果的關鍵。研究表明，TMS 可以刺激神經元産生新的樹突（負責接收其他神經元信号的枝狀附件）。
一項早期的臨床試驗發現，連續幾周每日接受 TMS 治療的重度抑郁症患者，其病情緩解的概率是對照組患者的四倍（對照組也配置了 TMS 設備，但實際上沒有接受刺激）。在後續缺乏對照組的研究中（患者和醫生都知道正在施行真正的 TMS 治療），30%-40% 未通過藥物得到改善的患者病情都有所緩解——也就是說，他們在标準量表（如《漢密爾頓抑郁評定量表》）中的得分較低。根據 2013 年《當代精神病學觀點》的評論，這與對抗抑郁藥物反應良好的患者比例大緻相當。
然而 TMS 技術仍有提升空間。例如，我們能否對患者的特定腦區刺激，從而獲得更好的治療結果？帕斯誇爾 - 萊昂說：" 一些抑郁症患者感到悲傷，而另一些更多是缺乏動力或漠不關心。一些人的抑郁表現爲暴食，而另一些人則會厭食。" 他表示，與其他治療方法不同，TMS 具有定向（治療各種症狀）的潛力。
定制大腦刺激
在許多醫院和研究型實驗室中，确定 TMS 線圈放置位點的過程相對簡單。FDA 批準的方法還要追溯到巴克爾最初的實驗上：參與者伸出大拇指，技術人員将磁線圈放置到他們的頭皮上，直到電刺激到達他們的運動皮層，導緻大拇指不由自主地抽搐。以這個位點爲參考，技術人員接着便能将線圈放置到能命中左側 DLPFC 的位置。
這種方法效果尚可，但許多研究人員認爲它沒有充分考慮到個體腦結構之間的懸殊差異。越來越多科學家開始利用 fMRI 和其他腦成像技術，根據每個人獨特的腦結構來定制 TMS 刺激，并觀測他們的神經活動模式如何被影響。約克大學的皮徹爾說：" 過去 10 年裏，TMS 最令人興奮的進展是對患者施行治療後，研究人員能對他們的大腦進行神經成像，以此觀察 DLPFC 和已知與其相連的區域之間的連接變化。"
精神病學家諾蘭 · 威廉姆斯（Nolan Williams）是斯坦福大學腦刺激實驗室的主任，該實驗室是正在開發這種綜合方法的團隊之一。2021 年，在一項小規模研究中，該團隊用 fMRI 掃描（該技術通過腦活動相關的血流變化，間接測量神經活動）來定位 DLPFC 中的一個小亞區。這個亞區的活動顯示出與另一個腦區——膝下扣帶皮層（subgenual cingulate, SGC）的活動呈相反關系。在抑郁症患者中，SGC 的活動增強，而 DLPFC 亞區的活動降低，反之亦然。而 SGC 似乎又影響着默認模式網絡，從而讓人被困在消極的自我反思中。
在斯坦福的這項研究中，威廉姆斯和同事們對 29 名對普通治療沒有反應的抑郁症患者進行研究。在一項有關對先前治療的反應以及症狀持續時間和嚴重程度的評估中，他們的結果皆爲 " 中度至嚴重 "。該組接受了一種實驗性的加速治療方案，每天進行多個 TMS 療程。爲了控制潛在的安慰劑效應，一些被試被随機分配接受虛假刺激，這種刺激模拟了 TMS 的感覺，但并沒有傳遞電磁脈沖。
五天後，接受集中 TMS 治療的參與者中，有 79% 的人症狀得到了緩解，而對照組隻有 13%。該團隊還觀察到，刺激與 SGC 連接最強的 DLPFC 亞區可以使三個腦區之間的相關連接變得正常。" 在治療後進行 fMRI 掃描時你可以看到這一改變。" 威廉姆斯說。
▷斯坦福研究人員諾蘭 · 威廉姆斯及其同事開發了一種由 fMRI 引導、基于 TMS 的新型抑郁症療法。2022 年，美國食品藥品監督管理局批準該療法商業化。圖源：Steve Fisch/ 斯坦福醫學。
六十多歲的參與者湯米 · 範布羅克林（Tommy Van Brocklin）與抑郁症抗争了約 45 年。近年來，他一直在服用的藥物不再起作用。但是在這次 TMS 治療的第三天，他便注意到了自己情緒上的差異。他說：" 似乎一切都開始被激活了，這感覺很好。"
斯坦福研究人員相信，個體化的 TMS 治療或能對有自殺傾向患者進行快速、有效的幹預。2022 年，他們這一結合了 fMRI 的 TMS 療法跨過了一道重要的監管障礙：FDA 批準了其商業化。
威廉 · T · 雷根奧爾德（William T. Regenold）是美國國家精神衛生研究所一個非侵入性神經調控研究團隊的負責人，他表示，這種極其實用的幹預方式僅僅五天就能達到如此高的緩解率，這令人十分興奮。他和同事目前正在進行一項臨床試驗，研究接受 TMS 和談話療法的重度抑郁症患者的腦活動變化。他說：" 我們希望能看到心理治療和 TMS 之間的協同作用。"
帕斯誇爾 - 萊昂表示，通過調整治療方案，從而适應每個人的腦解剖結構，斯坦福的研究 " 與精準醫學的‘個體化的靶向幹預’概念非常一緻。"
但這還有許多亟待解決的挑戰。其中一項迫切的問題是區分刺激治療的效果和安慰劑效應。一些研究表明，從 TMS 中獲得的改善有一部分是安慰劑效應。這個問題并不局限于腦刺激，而是所有抑郁症治療都普遍存在的問題。例如，抗抑郁藥物安慰劑效應的幾項元分析發現，标準量表結果顯示，服用無效藥片的人通常也會得到 20%-40% 的症狀改善。
此外，雖然更多像斯坦福團隊一樣的研究小組開始利用腦部掃描來指導個性化刺激，取得了更清晰、更令人印象深刻的結果，但他們需要進行更多研究來确定 TMS 是否适用于更大範圍的人群，尤其是青少年、老年人，以及伴随患有焦慮症或創傷後應激的患者。對此，一些實驗室正在嘗試改變 TMS 設備的設計——例如，比較八字形和蝴蝶形磁線圈的效果——以及刺激頻率，從而觀察腦活動和治療結果上的差異。
然而，關于 TMS 仍然遺留着許多基本問題。皮徹表示，雖然科學家知道它能擾亂自然狀态下的神經元放電，" 但我們并不理解 TMS 改變腦的狀态（例如情緒）的機制。" 他說，一個重要原因是，我們無法在進行 TMS 的同時記錄人體中單個神經元的活動。目前我們還不清楚爲什麽某些頻率的 TMS 似乎會提高某些腦區的活動水平、卻減少其他區域的活動，抑或 TMS 促成的新的神經元連接如何影響各個腦網絡。
不過，帕斯誇爾 - 萊昂表示：" 幸運的是，我們這項工作可以在推動科學發展的同時，幫助那些患有嚴重疾病的人。這真是兩全其美！"
原文鏈接：
https://knowablemagazine.org/content/article/mind/2023/targeting-tms-for-depression；本文做了重新組織和編寫。
