文 | vb 動脈網
經曆了漫長等待後，益諾思生物今日登陸上交所科創闆，成爲 2024 年以來，首家在科創闆完成 IPO 的醫藥企業。益諾思的主要業務是爲國内新藥開發提供非臨床安全性評價的外包服務，在細分領域的市場占有率位列第三。
至此，繼國内三大實驗小鼠企業先後登陸資本市場後，國内實驗大動物領域的 TOP3 企業也悉數上市，新藥研發的産業鏈進一步趨于成熟。不過，在國内小型 CRO 紛紛接不到訂單、産能閑置，大型 CRO 業績相繼雪崩的當下，益
諾思此番 IPO 能否給行業帶來信心，還需要時間來給出答案。
明星 CRO 上岸
成立于 2010 年的益諾思，并不是國内 CRO 市場最早一批參與者。在成立後的很長一段時間，益諾思都深耕在垂直領域中，原本隻是國内衆多小而美的 CRO 之一，品牌影響力和經營規模都遠不如更創立時間更早的藥明康德、康龍化成等龍頭企業。
轉折點出現在 2021 年，益諾思所在的賽道被一波實驗猴行情帶火。
2020 年下半年開始，由于新冠病毒相關疫苗、中和抗體的研發全面開花，實驗用猴（如食蟹猴、恒河猴等）供需關系驟然吃緊。公開資料顯示，2020 年，國内的實驗猴需求量達到 4 萬隻，其中用于 COVID-19 疫苗和藥物研發的實驗猴高達 6000 隻，約占既往國内年實驗用猴量的 20%。而疫情管控之下，實驗猴的進口通道暫時關閉，壓力給到了國内的存量猴資源，相應的采購價格也水漲船高。2020 年以來，食蟹猴采購價從 2 萬元 / 隻提高到 7 萬元 / 隻左右。2022 年一季度末，食蟹猴的價格更是上漲至 15 萬元 / 隻左右。
在新藥研發中，實驗猴是非臨床安全性評價的重要原材料。非臨床安全性評價，即所謂的安評，是新藥研發過程中一個十分關鍵的必要步驟，隻有通過動物體内和體外系列研究，全面評價了安全性之後，候選藥物才能申請 IND 并進入臨床試驗，或申請上市（NDA/BLA）。實踐中，非臨床安全性評價由一系列複雜的試驗組成，大體可以分爲安全藥理學試驗、單次給藥毒性試驗、重複給藥毒性試驗、生殖毒性試驗、遺傳毒性試驗、緻癌試驗、局部毒性試驗、依賴性試驗、免疫原性研究、免疫毒性研究、毒代動力學試驗等研究。實驗猴會參加其中多個毒理、藥理的評價試驗。
通常，安評外包比率非常高。各國監管端對藥物安全性研究的要求很高，隻有具備 GLP（非臨床研究質量管理規範）規範資質，或通過 GLP 核查的研究機構進行的藥物安全性評價研究結果，才可能被接受和認可。此外，GLP 實驗室建設周期較長、認證過程繁瑣，相關實驗儀器和設施的固定資産開支較高，國内幾乎沒有制藥企業自建 GLP 實驗室。據 Patheon 統計，在藥物研發各個環節中，藥理毒理評估的外包滲透率達到 70%，其他大多數環節則不到 50%。
在這樣的背景下，直接掌握了實驗猴資源的安評服務 CRO 企業，訂單接到手軟。此前，昭衍新藥曾在财報中表示，擁有靈長類動物模型資源或技術将會赢得市場主動權，甚至可以作爲戰略資源進行壟斷。藥明康德、康龍化成等 CRO 企業都紛紛通過收購猴場，以儲備更多數量的實驗猴。一時間，安評 CRO 項目也成爲一級市場上的香饽饽，大量資金湧入這個賽道。益諾思也順勢成爲新晉的 CRO 明星項目。
益諾思營業收入結構 數據來源：招股說明書
安評業務一直是益諾思商業版圖最核心的部分，營收占比維持在 80% 上下。根據招股書，益諾思是國内最早同時具備 NMPA 的 GLP 認證、OECD 的 GLP 認證、通過 FDA 的 GLP 檢查的企業之一，建立了抗體類藥物及抗體偶聯藥物免疫原性及免疫毒性評價關鍵技術平台。從招股書提供的信息看，在國内的安評 CRO 中，益諾思提供的試驗類型最豐富，拿到的 NMPA GLP 認證數量也最多，在訂單争奪中具備一定優勢。
各家 CRO 的安評業務構成 數據來源：招股說明書
近年來，益諾思的安評業務收入快速增長，從 2019 年的 1.82 億元增長至 2023 年的 8.89，增幅近 400%。尤其是在實驗猴行情最火爆的 2021 年和 2022 年，益諾思的這部分業務均實現了超 40% 的增長。
2019 年至 2023 年間，益諾思安評業務收入 數據來源：招股說明書
2022 年，益諾思在國内安評細分領域市場占有率排名第三，僅次于藥明康德和昭衍新藥，擁有 6.8% 的市場份額。同年，益諾思向科創闆遞交上市申請，并在一衆同行中率先上岸資本市場，算是保住了實驗猴行情帶來的商業化成果。2024 年 2 月，另一家以在實驗猴行情中起飛的 CRO 企業天勤生物，上市輔導備案獲受理，爲藥物安評這個小衆賽道添了一把火。
訂單和價格的崩盤
行業的紅利期總是短暫的。
2022 年下半年開始，國内創新藥融資放緩，相應的醫藥研發支出也急遽縮水。根據 Frost&Sullivan 的數據，2022 年，國内醫藥研發支出的增長速度從此前一年 20.79% 的高位，跌至 2.48%，幾乎陷入停滞。直接的後果是，在 2022 年，國家藥監局受理的新藥臨床試驗申請數量，出現了 2017 年以來的首次負增長，較上年減少約 7%。而醫藥研發支出新增，和新藥試驗的新開，是 CRO 訂單的主要來源。市場降溫的信号很快傳遞到上遊的 CRO，訂單數量驟減。
2018 年以來的國内醫藥研發支出 數據來源 Frost&Sullivan
此前，有行業媒體用 " 中場休息 " 來形容眼下的 CRO 市場。有從業者向該媒體表示，在 2022 年下半年，一周之内，四分之一的項目關停。到了 2023 年 2 月份，一半訂單流失。仍在實施的項目基本上是 2020 年和 2021 年簽訂的合同，至于 2022 年的項目，盡管甲方簽了合同，但幾乎被全部終止。更早前，公司還能簽到一兩千萬的大單，2023 年開始，全部縮水爲仿制藥領域的百萬小單，裁員的消息也不胫而走。
從各大國内 CRO 公布的業績看，行業的收縮還在持續。各家的營業收入和淨利潤都出現了不同程度的負增長。其中，截至發稿，昭衍新藥尚未發布正式的 2024 年上半年财報，根據業績預告，昭衍新藥将發布多年來的首個半年淨虧損數據。而在此前公布的 2024 年一季報中，昭衍新藥的淨利潤和扣非淨利潤均爲虧損 2.8 億左右。不過，康龍化成在半年報中提到，2024 年第二季度，伴随着全球生物醫藥行業投融資的初步複蘇，公司全球客戶詢單量和訪問量較 2023 年同期已經開始回暖，新簽訂單金額同比增長超過 15%。
部分 CRO 上市公司的業績數據 數據來源：各家财報
需求驟減之下，國内 CRO 紛紛大幅降價搶訂單。從藥明康德、康龍化成的毛利率紛紛下降。在 CRO 訂單的降價争奪戰中，正在籌備上市的益諾思，無疑表現得十分積極。益諾思在招股書中表示，2023 年下半年以來，國内 CRO 行業競争加劇、實驗用猴價格下降等因素，益諾思的新簽訂單價格有所下降，直接導緻 2024 年一季度毛利率同比下滑 8.11%。但在這期間，益諾思沒有放松對訂單的争搶，收入規模同比增加 17.12%，尤其是在國内安評市場占有的份額，預計 2024 年的全年水平還将繼續擴大。益諾思預計，2024 年，扣除非經常性損益後歸屬于母公司股東的淨利潤，将較 2023 年存在 20% 幅度以内的下滑。
CRO 作爲專業服務機構，訂單的獲得和維持，受公司的品牌影響力和項目經驗影響極大。在頭部企業經營都持續承壓的市場環境中，數量衆多的長尾 CRO 生存也便更加艱難。如何在收縮的市場周期中活下來，甚至完成業務的裂變，考驗着 CRO 經營者的智慧。
并購出一個好未來？
不可否認的是，盡管令人興奮的上升行情一閃而過，國内更加成熟的新藥研發産業鏈卻沉澱下來。
在全球制藥市場，成熟的産業鏈生态，爲藥企研發、生産、銷售的效率提升，作出了巨大貢獻。跨國藥企的身後，往往都站着一家或者多家實力強大的 CRO、CDMO，雙方共享着重磅藥物帶來的巨大商業價值。數據顯示，世界排名靠前的 LabCorp、IQVIA、CharlesRiver、藥明康德等大型 CRO，收入規模平均達到 30 億美元以上水平。
在國内 CRO 市場上，益諾思即便把安評的細分領域業務做到 TOP3，整體占有的市場份額也剛剛 1% 出頭。對于 CRO 企業而言，任何單一領域的出色能力，都不足以形成客戶黏性。隻有提供的外包服務鏈條足夠長，才能夠與客戶群體建立長期穩定的合作關系，從而持續獲得訂單。從這個意義上講，雖然成功上岸科創闆，益諾思顯然還有很長的路要走。
實際上，益諾思一直在嘗試延伸所能提供的外包服務鏈條。2017 年前後，益諾思開始在安評業務的基礎上，拓展了非臨床藥代動力學評價和非臨床藥效學評價業務。此後，在益諾思拿下的訂單中，三項業務往往互爲補充。比如，益諾思此前接受百利天恒委托，爲 BL-B01D1 項目提供了非臨床動力學研究及非臨床安全性評價研究。後者成爲 2023 年的新藥跨境 BD 浪潮中，最大一筆交易的标的。而據不完全統計，益諾思已助力 20 餘項出海産品，其中 90% 以上爲創新藥。
益諾思的業務結構 數據來源：招股說明書
2021 年以來，益諾思加快了完善業務鏈條的腳步，先後增加了早期成藥性評價、臨床檢測及轉化研究等業務。具體而言，藥物早期成藥性評價屬于藥物開發進程中，早期藥物發現階段對先導分子進行早期藥效學研究，以及藥代動力學特性和安全性的評價，以初步評估這些活性化合物是否具有最終能夠被開發爲藥物潛能的研究過程。
現階段，益諾思已經建立了早期體内外藥效學，以及早期藥代動力學研究平台，同時可以開展多項早期毒性快速預測和篩選模型，包括：基因毒性預測模型、高通量遺傳毒性評價篩選模型、心髒毒性體外評價篩選模型、緻癌性體外評價模型、高通量生殖發育毒性評價篩選模型等。此外，益諾思的臨床檢測及轉化研究業務主要指通過研究和建立相應的測試藥物以及生物标志物的分析方法學，爲創新藥項目的臨床藥代、藥效和安全性研究提供分析方法和數據支持。從經營數據看，新延伸出的業務産生的現金流，已經有了一定體量，并且增長迅速。
關于未來益諾思表示，未來将發展成高質量、一站式創新藥綜合評價服務平台，爲藥企提供從動物資源、成藥性研究、藥效學研究、藥代動力學研究、安全性評價，到臨床研究、新藥注冊申請的完整 CRO 服務。不過，留給益諾思的時間不多了。在 CRO 這條稍顯擁擠的賽道上，頭部企業已經在一站式服務的基礎上走得更遠。而新藥研發是一個複雜的系統工程，藥物發現、非臨床、臨床等每個階段的服務難度和技術壁壘，完全靠自建，顯然來不及。如何在訂單量收縮的周期裏，建立起足夠的外包服務能力，從而不被同行淘汰，也是許多 CRO 的困擾。
曆史上，CRO 行業經曆周期波動後，往往會出現頻繁的并購，業務能力和客戶訂單相疊加，CRO 龍頭企業就在這個過程中誕生。比較有代表性的并購包括 WIL Research 與 Charles River、Aptiv Solutions 與 ICON、 Covance 與 LabCorp、Chiltern 與 LabCorp、Quintiles 與 IMS 等之間的交易。最近一次比較大的 CRO 行業并購是在 2021 年，ICON 以 120 億美元并購 PRA Health Science，Thermo 完成對 PPD 的收購。随着龍頭企業并購的完成，LabCorp 與 IQVIA 穩居全球 CRO 行業領先地位，Thermo 與 ICON 緊随其後，全球 CRO 通過并購與整合提升行業集中度，競争格局逐漸清晰。
在國内，頭部 CRO 同樣通過并購來拓展業務鏈條。比如，藥明津石的臨床研究及 SMO 服務，蘇州藥明康德新藥開發的藥物安全性評價業務均通過産業并購獲得，昭衍新藥也曾并購猴場來保障安評業務的實驗猴需求。眼下，大量 CRO 因爲拿不到訂單而産能閑置，現金流吃緊，行業又悄然開始了新一輪洗牌。
對于益諾思和衆多艱難支撐的 CRO 而言，通過适當的産品并購來強化競争能力，保住優勢訂單，甚至拿到新的訂單，或許是解當前之困的一個不錯的策略。而 IPO 募集的資金，如果爲益諾思打開并購之門，無疑會給行業提供一些信心。
