圖片來源 @視覺中國
文｜氨基觀察
生态持續向好、創新持續深入，國内藥企與海外藥企的博弈場面将會越來越多。商場如戰場，對于所有入局者來說，現實是殘酷的。
勝敗乃兵家常事，無論勝利與否，都有其獨特意義。一場場商戰，對于藥企來說是曆練，對于行業來說則是參考、學習樣本。
眼下，一場國内外藥企的極限攻守戰，正在降脂藥 PCSK9 靶點領域上演。
作爲降脂領域的希望之星，PCSK9 單抗備受國内外藥企關注。在國内市場，海外藥企做好了作戰準備，以大幅降價進入醫保的代價，做足了守住先發優勢的姿态。
而信達生物、恒瑞醫藥、康方生物、君實生物等國内藥企，也已發起總攻。對于它們來說，在這場戰役中突圍并不容易，既要撕開海外藥企的防守線，也要應付國内藥企的 " 内卷戰 "。
毫無疑問，這會是一場精彩的極限攻守戰。
開局内卷
患者群體規模龐大的降血脂藥物，一直是各大藥企必争之地，大戰也早已悄然在 PCSK9 領域打響。
PCSK9 可以與 LDL-R 結合，導緻後者加速降解。LDL 缺少受體導緻其攜帶的 LDL-C 無法被肝髒清除，人體内的 " 壞膽固醇 " 含量也就自然而然升高了。
機理明确，那麽針對 PCSK9 靶點的藥物研發，思路也就非常清晰。在海外，安進的依洛尤單抗、賽諾菲的阿利西尤單抗早已上市，其中依洛尤單抗在 2021 年就已經是重磅炸彈藥物。
在這一背景下，國内藥物圍獵 PCSK9 靶點的行動在加速進行。
今年 8 月 16 日，信達生物 PCSK9 抑制劑托萊西單抗注射液獲批上市，用于治療原發性高膽固醇血症（包括雜合子型家族性和非家族性高膽固醇血症）和混合型血脂異常。
這是首個上市的國産 PCSK9 抑制劑。這也預示着，一場圍繞 PCSK9 靶點的國産化大戰，正式拉開序幕。
信達生物之後，恒瑞醫藥、康方生物、君實生物三家藥企的 PCSK9 單抗均已申請上市。其中，君實生物的昂戈瑞西單抗于今年 4 月份申報上市，恒瑞醫藥的瑞卡西單抗、伊努西單抗上市申報時間均爲 6 月份。
作爲首個上市的 PCSK9 抑制劑，托萊西單抗的先發優勢卻是相對有限的。由于其上市時間爲今年 8 月份，錯過窗口期隻能在明年參加醫保談判。
托萊西單抗上市周期爲 14 個月，樂觀情況下，3 位競争對手的藥品上市在明年 6 月份之後，那麽托萊西單抗能夠占據 1 年的醫保優勢；
悲觀情況下，若後續 3 款競對藥品均能夠在明年 6 月底之前獲批，意味着它們也将能壓線進入明年的醫保談判，如此一來，白熱化的競争也将提早開啓。
而對于國産 PCSK-9 抑制劑來說，競争或許不局限于國内對手，還包括不容小觑的海外藥企。
外來壓制
就當前而言，國内企業面臨上市即受到 " 壓制 " 的局面。
與進口藥物一貫的昂貴價格不同，爲了應對國内藥物的競争，近年來，進口藥物在價格層面變得相對友好。阿利西尤單抗和依洛尤單抗在國産創新藥上市之前，都走上了 " 以價換量 " 的道路。
其中，依洛尤單抗從之前的 1298 元 / 支（140mg/ 支）降到了 283 元 / 支，阿利西尤單抗也從之前的 998 元 / 支（75mg/ 支）降到了 306 元 / 支。
降價之後，阿利西尤單抗月治療費用折合 612 元，依洛尤單抗則在 567 元左右。
在自費 15% 的比例下，患者的負擔實際上并不高。這無疑在定價層面，給國内藥物形成了一定的壓制。參考過去 " 國産替代 " 創新藥的價格，超過進口藥價基本不大可能。
實際上，在定價受限的同時，國内藥物當前還處于适應症劣勢的地位。當前，阿利西尤單抗和依洛尤單抗在國内均已經上市降低心血管事件的風險、原發性高膽固醇血症（包括雜合子型家族性高膽固醇血症）和混合型血脂異常的适應症；依洛尤單抗還被批準用于成人或 12 歲以上青少年的純合子型家族性高膽固醇血症。
而對于國産藥物來說，适應症的拓展還需要一定的時間。當前，托萊西單抗還隻是用于治療原發性高膽固醇血症（包括雜合子型家族性和非家族性高膽固醇血症）和混合型血脂異常。
面對進口 PCSK9 單抗的競争，目前國産創新藥在适應症方面落後，價格方面也難有大優勢，再加上在處方渠道失去先發優勢，要想後來居上無疑要充分發揮謀略優勢。
代際逼迫
當然，面對已經上市的進口 PCSK9 單抗，國産創新藥也并非全無勝算。
單抗療法需頻繁注射維持療效，患者依從性并不十分理想。PCSK9 單抗可能需要 2-3 周注射一次，以維持血漿遊離 PCSK9 活性被抑制，因此患者依從性不十分理想。
一項納入 6151 例使用 PCSK9 單抗患者的回顧性研究顯示，52.2% 的患者在開始治療後，1 年内至少 30 天中斷治療，44% 的患者在使用 PCSK9 單抗 1 年後，中斷了所有降脂治療。
而與其他進口 PCSK9 抑制劑相比，托萊西單抗具有長效潛力，潛在給藥間隔可達 6 周甚至 8 周，具有一定的依從性優勢。
不過，在海外藥企對國内市場愈發重視的當下，國産創新藥依然不可避免會遇到一些依從性更高的療法的挑戰。
首先，是諾華的 siRNA 療法 Leqvio。根據臨床數據，在前三個月完成兩次注射後，患者接下來隻需要每半年注射 1 次，就能維持降脂效果。相比之下，Leqvio 在依從性方面無疑更勝一籌。
目前，Leqvio 已經在國内申請上市。不過，在依從性勝出的同時，Leqvio 價格方面并無優勢。因此在國内市場，Leqvio 能夠帶來多大挑戰還有待觀察。
其次，是口服的小分子藥物。小分子，尤其是口服生物可利用的小分子抑制劑，由于成本優勢與給藥便利性，往往具有極高的藥物經濟學價值。
盡管從機制來看，PCSK9 蛋白與 LDLR 的結合界面相對較大，小分子接觸面積有限，研發難度較大，但突圍者即将出現。
當前，默克的 MK-0616 有望成爲首款口服 PSCK9 抑制劑。MK-0616 是一種大環多肽分子，可以抑制 PCSK9 與低密度脂蛋白受體之間的相互作用，從而讓更多的 LDLR 可以回到細胞表面。
在開發層面，MK-0616 基本保持中國臨床與全球臨床同步的節奏。MK-0616 後續的臨床結果，以及商業化節奏，或許是這場國内外藥企攻守戰中最大的變數。
總結
圍繞着 PSCK9 靶點，國内外藥企正在上演極限攻守。
盡管國産創新藥後來居上有一定的難度，但包括托萊西單抗在依從性等方面的叠代優勢，加之國内藥企的主場作戰優勢，PSCK9 單抗的競争格局走向如何，還有待時間給出答案。
當然，随着入局者的增多，機會隻屬于真正的強者，留給後來者突圍的窗口期已經大幅縮窄。這也是這場戰事的殘酷之處。
而立足未來，這也不僅僅是 PCSK9 單抗的遭遇，也将是更多熱門靶點遇到的狀況。對于國内創新藥行業來說，如何在空間被持續壓縮的市場突圍一直是必答題。
所有藥企在解題的同時，還需要反思進化。因爲，創新藥的發展，需要打破過去的邏輯。
