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文 | 醫曜
随着人類在 EGFR 靶點的不斷叠代，尚無産品完全獲批的 KRAS 靶點已然成爲肺癌最大的 " 無人區 "。
據相關統計數據，非小細胞肺癌（NSCLC）是最主流的肺癌種類，占肺癌總患者數的 85%。而 NSCLC 的突變靶點中，EGFR 靶點、KRAS 靶點、ALK 靶點爲占比最高的三大靶點，概率分别爲 35%、33% 和 5%。
其實早在 60 多年前，人類就已經明确了 KRAS 靶點在癌症中的機制，但由于一直沒有在 KRAS 蛋白表面找到典型的抑制位點，因此它曾一度被稱爲 " 不可成藥 " 靶點。後來，專家們将 KRAS 靶點進一步細分，發現 KRAS 突變主要發生在 12 号或 13 号氨基酸殘基，可分爲 G12C、G12D、G13D 等多種類型。
在所有的 KRAS 靶點突變中，G12C 突變類型占比最高，約占總 KRAS 靶點的 46%。換句話說，KRAS G12C 靶點約占 NSCLC 患者總數的 14%，是現階段肺癌最大的 " 無人區 "。 2013 年的時候，Ostrem 等人發現了 KRAS G12C 選擇性抑制劑，它可以與 KRAS G12C 突變體的半胱氨酸結合，将其鎖定在失活構象，從而發揮抑制作用。由此開始，人類才正式找到穿越肺癌最大的 " 無人區 " 的方法。
01 赢家尚未出現
KRAS G12C 早已成爲各路豪強布局的焦點，但時至今日卻依然難有産品能被稱爲赢家。
過去十年間，共有兩款産品通過加速審批的方式，得以上市，分别是安進研發的 sotorasib 及 Mirati Therapeutics 研發的 adagrasib，它們的國内權益分别被授權給了百濟神州和再鼎醫藥。然而遺憾的是，這兩款産品尚沒有順利通過 FDA 的 " 轉正 " 批準，依然隻能以加速審批的形式獲批。
衆所周知，一款藥物想要在美國實現商業化，必須通過 FDA 的批準。由于整個審批周期較長，FDA 爲了鼓勵藥企對于創新型産品的研發，因此特設了一條先上市後驗證的特殊通道——加速審批。加速審批可以用更加簡單的代替終點作爲審批依據，不過在獲批之後必須進行大規模的後續試驗來驗證被替代的傳統臨床終點。
一般而言，入選加速審批的藥物，必須是針對缺少有效的治療方法的重大疾病。大多數加速審批藥物隻有在後續臨床驗證通過後，才能正式由加速審批轉爲完全審批。如果後續試驗數據欠佳，那麽 FDA 有權撤銷這款藥物的上市申請。
今年 10 月初，安進的 sotorasib 剛剛向 FDA 申請轉正，雖然主要終點無進展生存時間（PFS）爲 5.6 個月，明顯強于對照組的 4.5 個月，達到了主要終點。但次要終點總生存時間（OS）卻并沒有顯著差異，因此并未獲得 FDA 的通過。
整體來看，雖然已經有兩款藥物以加速審批的形式獲批上市，但卻并無絕對的赢家出現，這給了後來者更多的發展機會。縱觀全球布局，兩款獲批藥物之後，已有近 10 條 KRASG12C 管線進入臨床 2 期，這其中不乏加科思、益方生物、信達生物等國内玩家。
圖：全球 KRAS 靶點競争格局，來源：錦緞研究院
遲遲未有産品順利 " 轉正 "，嚴重影響了市場對于 KRAS G12C 藥物的信心。目前，已經獲批的兩款産品的客觀緩解率（ORR）均低于 50%，分别爲 37% 和 43%，這樣的數據顯然是無法實現制霸整個靶點的，在新制劑和聯合治療方面都有極大的挖掘空間。
關于這一點，加科思用極佳的療效數據向市場證明了 KRAS G12C 靶點仍有極高的可塑性。10 月 24 日，加科思在歐洲腫瘤内科醫學年會上披露了最新數據。格來雷塞以聯合用藥的方式，實現了 NSCLC 患者 65.5% 的 ORR 和 100% 的疾病空置率（DCR），這項數據都是目前市場最佳。
格來雷塞僅僅是中國 KRAS G12C 後起之秀的一個縮影，盡管它公布的數據極爲優秀，但能否獲得 FDA 的批準依然是一件不确定的事情，顯然 KRAS G12C 靶點的競争遠比市場想象中的更加激烈。
02 耐藥性是最大的變數
實際上，即使現在有藥品能夠正式獲得 FDA 的批準，但它也大概率僅是一個階段性的王者，後續更多叠代産品的出現或是一種必然。
EGFR 是目前開發最成熟的肺癌靶點，已經叠代至第三代産品，而其之所以不斷出現叠代，核心原因在于始終無法解決的耐藥性。與 EGFR 靶點類似，KRAS 靶點也很可能将面臨接踵而來的耐藥性問題。
參考之前我們研究過的 EGFR 靶點和 ALK 靶點，KRAS 靶點的耐藥性很可能是由三大主要因素造成的。
其一，KRAS G12C 雖然是 KRAS 最大的細分突變，但其卻僅占總數的 46%，除此之外仍有大量其他類型的突變類型存在。在用藥的過程中，KRAS 的其他細分靶點極有可能也發生突變，從而産生耐藥性問題。
圖：肺癌适應症的 KRAS 靶點突變類型，來源：國金證券
其二，KRAS 基因 G12C 的拷貝數擴增也有可能引發藥物失效，從而産生耐藥性。
其三，NSCLC 作爲誘發因素極多的癌症種類，極有可能出現獲得性旁路耐藥機制，如激活了 NRAS、BRAF、ALK、RET 等其他基因，從而出現了新的耐藥性。
除以上三大主要因素外，抑癌基因的缺失、亞型轉化等都有可能造成耐藥性，人類對于 KRAS 靶點的挖掘目前僅能算得上是一個開始。
大量的患者基數促使 KRAS 靶點成爲人類抗擊肺癌的主要賽道之一，這條賽道不僅很長，而且不确定性極高，算得上是高風險高回報。
03 誰将是 KRAS 靶點的吉非替尼？
如果 KRAS 靶點大概率将出現後續叠代産品，那麽是否意味着如今的玩家都将成爲炮灰呢？其實并非如此。
第一款獲批的 EGFR 藥物爲阿斯利康的吉非替尼，它于 2003 年獲批上市，是 EGFR 靶點的開創者。盡管由于耐藥性和競品出現，吉非替尼的單年營收峰值僅爲 6.47 億美元，并未如願成爲 " 藥王級 " 産品，但其依然爲阿斯利康在 EGFR 靶點的競争打下了堅實的基礎。
圖： 吉非替尼曆史營收，來源： 錦緞研究院
絕大多數投資者都嚴重低估了吉非替尼的價值。即使峰值營收不高，但其依然在整個生命周期中爲阿斯利康創造了 78.45 億美元的收入，絕對算得上是一款盈利頗豐的産品。貝達藥業就是因爲做到了吉非替尼的國産替代，而一度成爲中國創新藥一哥。
更爲重要的是，正是因爲吉非替尼的先發優勢，讓阿斯利康快速捕捉到了 EGFR 靶點中存在的問題，這也使得在後續産品叠代中，阿斯利康得以搶占先機。如今單年營收突破 50 億美元大關的 " 藥王級 " 産品奧希替尼（第三代 EGFR 抑制劑），就是在吉非替尼基礎上研發成功的。
從阿斯利康身上，投資者不難發現，在這場激烈的 EGFR 靶點競争中，勝利的天平其實從一開始就已經傾斜。充足的先發優勢足以讓一家公司在多個世代領跑，這一邏輯同樣可以複制到 KRAS 靶點中。
對于目前衆多 KRAS 靶點競争者而言，誰能成爲吉非替尼，誰就有希望在這一靶點搶占先機。大量的現實世界數據足以給後續耐藥性提供數據支撐，這可以幫助先人一步的獲得次世代産品的領先優勢。
聚焦 KRAS 靶點，它是 NSCLC 中僅次于 EGFR 靶點的重要賽道，如果後續各路玩家可以投入充足的研發資金，那麽這個賽道是有可能成爲第二個 EGFR 的。而第一個赢家則有望複制阿斯利康在 EGFR 賽道的成功。
此外，KRAS 靶點還在胰腺癌、腸胃癌等其他癌種有應用空間，或将進一步放大這一靶點的潛在價值。
