文 | VB 動脈網
曾經輕松坐擁上億患者的玻璃酸鈉滴眼液，業績開始扶不住了。數據顯示，2020 年以來，玻璃酸鈉滴眼液在院内的銷售額持續走低，尤其是在被納入醫保後，玻璃酸鈉滴眼液的銷售額更是急轉直下。
如今，玻璃酸鈉滴眼液可謂内憂外患。一邊是環孢素滴眼液橫掃海外幹眼病市場後，開始席卷到國内。另一邊是各大藥企頻頻下注，幹眼病幾乎成爲兵家必争之地，新機制治療藥物不斷取得臨床試驗的突破進展。
一代神藥
在所有的幹眼症藥物中，玻璃酸鈉滴眼液是人們最熟悉的一類。
有研究數據顯示，玻璃酸鈉眼用制劑是我國醫院市場銷售規模最大的幹眼症眼藥水，市場占比超 25%。早在 2018 年，玻璃酸鈉滴眼液在我國終端銷售額就突破了 10 億元，2019 年到達銷售峰值 12 億元。其中，國内玻璃酸鈉滴眼液市場長期被德國悟茲法姆藥業、日本參天制藥等海外藥企占據，份額占比超 8 成。除此之外，珠海聯邦、齊魯制藥、江西珍視明藥業等國内藥企開發的玻璃酸鈉滴眼液，也占有一定的市場份額。
2020 年以來，玻璃酸鈉滴眼液的銷售額雖然仍保持在 10 億元以上，但已經呈現明顯的下滑趨勢。2021 年 5 月，玻璃酸鈉滴眼液藥被納入第四批集采品種。到 2022 年上半年，玻璃酸鈉滴眼液的終端銷售額同比下滑超 30%。
玻璃酸鈉滴眼液一度統治幹眼症用藥市場的背後，是在臨床實踐中，幹眼症診療的規範程度仍有待提升。
所謂幹眼症，是指眼表失去了淚膜的保護，直接暴露在外界刺激下，往往會産生眼部幹澀感、燒灼感、異物感、針刺感、眼癢、畏光、眼紅、視物模糊、視力波動等症狀。在眼球表面，有一層淚膜，每次眨眼，就會有新的淚膜形成，均勻覆蓋在眼表。而一旦淚膜的質或量或液體動力學異常，就可能會出現各種眼部不适症，甚至視功能障礙。
作爲一種慢性眼表疾病，幹眼症形成的原因有很多。總體而言，睑闆腺功能障礙造成油脂層減少，導緻淚膜蒸發過快，是造成幹眼症最直觀的因素。比如，長時間凝視電子屏幕，或者生活在大風、空氣過于幹燥的環境中，都有可能幹眼症。
在所有的眼科疾病中，幹眼症是發病率第二高的一類。發病率最高的是近視，而近視的治療手段以器械爲主。數據顯示，幹眼症患者約占眼科就診患者的 60% 以上，但有臨床醫生表示，幹眼症就診率很低，僅 5.38%。
臨床上，滴人工眼液是幹眼症治療首選的給藥形式。人的眼睛是一個複雜的穩态器官，由于血 - 房水屏障的存在，藥物很難通過全身給藥進入眼表組織。因此，現階段，市場上 90% 的眼用制劑均是直接作用于眼部的局部給藥形式。而幹眼症作爲一種眼表疾病，往往需要長期治療才能重建和維持眼表系統穩态。
幹眼症的分類及治療方式 數據來源：動脈網根據公開資料整理
盡管對于不同類型和階段的幹眼症，臨床指南給出了明确的差異化治療方案，但在國内的臨床實踐中，原本被定義爲輕度幹眼症患者用藥的人工淚液，幾乎被用于任何階段的幹眼症患者。其中，最常見的人工淚液，即玻璃酸鈉滴眼液。
通常，人工淚液采用等滲或低滲滴眼液的形式，可以潤滑眼球、增加眼表潤濕度、稀釋炎症因子、降低淚膜滲透壓等。不過，包括玻璃酸鈉滴眼液在内的人工淚液，療效都十分有限，患者用藥的依從性也不高，對于幹眼症流行的控制效果并不明顯。
闖入者席卷而來
近年來，玻璃酸鈉玻璃酸鈉滴眼液的市場地位岌岌可危。其中，最大的威脅來自環孢素滴眼液。
與玻璃酸鈉滴眼液主要通過潤滑眼球，來緩解幹眼症症狀不同，環孢素滴眼液的作用原理，促進淚液的生成。具體而言，環孢素滴眼液是一種鈣調神經磷酸酶抑制劑免疫抑制劑，選擇性及可逆性地抑制 T 淋巴細胞的功能，并能抑制包括白細胞介素 -2 在内的淋巴因子的生成和釋放，抑制 NK 細胞的殺傷活力，可作爲局部免疫調節劑用于幹燥性角膜結膜炎引起的眼炎症使得淚液分泌收到抑制的患者，從而促進淚液的生成。環孢素滴眼液治療幹眼的藥物濃度爲 0.05%~1.00%，使用頻率多爲每天 2 次。在國外，環孢素是最常見的幹眼症藥物。
2002 年，全球首款環孢素滴眼液獲批上市。美國艾爾建 ( Allergan ) 研發的環孢素滴眼液 Restasis，被 FDA 批準用于中重度幹眼病治療的藥物是。在 Restasis 上市後的十餘年間，一直沒有幹眼症新藥獲批上市。Restasis 的銷售額也一路走高，2019 年，Restasis 在美國銷售額達到 11.88 億美元，此後的峰值年銷售額更是達到近 15 億美元，成爲眼科用藥中一個現象級的存在。
Restasis 的大賣，将環孢素滴眼液的開發推向高潮。
2015 年，日本參天維卡思 （環孢素滴眼液（III）），在歐洲上市。2022 年 5 月，這款藥物獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）的正式批準，在國内上市，用于治療 4 歲及以上兒童和青少年的嚴重性春季角結膜炎。2018 年，印度太陽藥業開發的環孢素 Cequa 在美國獲批上市，成爲 FDA 批準的首款膠束型滴眼液。2023 年 6 月 8 日，Novaliq 宣布 FDA 批準 0.1% 的 VEVYE （CyclASol）用于治療幹眼病的體征和症狀，VEVYE 是第一種也是唯一一種用于治療幹眼症體征和症狀的環孢素溶液。
仿制藥方面，環孢素的開發競争也十分激烈。2022 年 2 月，FDA 批準上市了 Restasis 的首個仿制藥，即 Mylan 的環孢素眼用乳劑 0.05%。此外，梯瓦制藥、輝瑞、Akorn 等 9 家藥企都在推進 Restasis 仿制藥上市。
在國内，包括環孢素在内的幹眼症新藥，已經對玻璃酸鈉滴眼液形成了圍剿之勢。
現階段，國内獲批上市的環孢素滴眼液隻有 2 款。除了前文提到的日本參天維卡思 外，2020 年 6 月，興齊眼藥研發的幹眼症治療藥物 0.05% 環孢素滴眼液（II）（茲潤 ）獲國家藥監局批準上市，用于與角結膜幹燥症相關的眼部炎症所導緻的淚液生成減少症狀，成爲國内首家獲批上市的幹眼症眼用制劑。
此外，更多的國内藥企，則通過授權合作的方式，正大力引進海外暢銷的幹眼症新藥。
2019 年 6 月，太陽制藥将 Cequa 在大中華區的開發和商業化授權給了康哲藥業。不過，在 2021 年 5 月，太陽制藥在美國主動召回一批 0.09% 環孢素滴眼液，基于此，康哲藥業決定主動暫停中國 III 期橋接試驗，待收到符合公司質量要求的新批次試驗用産品後，再啓動橋接試驗。
2019 年 11 月，恒瑞醫藥從 Novaliq 公司獲得 CyclASol 中國獨家授權，代号爲 SHR8028。2021 年 3 月在中國進行 3 期研究。2024 年 3 月 20 日，恒瑞醫藥宣布，SHR8028 的藥品上市許可申請已獲 NMPA 受理，申請上市的适應症爲：治療幹眼的體征和症狀，希望能夠早日在國内上市。
國産方面，兆科眼科的環孢素 A 眼用凝膠爲公司自研的 2.2 類改良型新藥，目前新藥上市申請已于 2022 年 6 月 8 日獲國家藥監局 CDE 受理。該藥 2023 年 1 月陸續通過國家藥監局的藥品注冊及臨床試驗現場核查，并通過廣東省藥品監督管理局的 GMP 符合性檢查，向着最終注冊及商業化邁進。該藥如果上市，也将是興齊眼藥的強勢競争對手。
在環孢素滴眼液的合圍之下，玻璃酸鈉滴眼液的市場地位已然岌岌可危。那麽，環孢素滴眼液又可以穩坐幹眼症藥物的江山嗎？
等待新霸主
實際上，還沒有一款藥物，可以長期占據幹眼症用藥的榜首。這也是越來越多 MNC、Biotech 都願意在這一賽道落子的重要原因。
前文提到，全球幹眼症患者人數衆多。随着電子産品在日常生活中的應用普及，幹眼症的發病率還在持續上升，這種原本被認爲是老年病的眼疾，已經開始在中青年人群中爆發。
幹眼症流行病學調查顯示，全球幹眼症患者 3.44 億，占眼科門診人次的 30%，每年 10% 增長。在國内，根據《中國幹眼專家共識（2020 年）》統計，我國幹眼症發病率約高達 21%~30%。其中，各年齡段人群均有較高幹眼症患病率，其中 21 歲至 50 歲人群幹眼症發病率爲 22.5%，65 歲以上人群幹眼症發病率爲 33.75%。
與此同時，治療幹眼症尚沒有一款長期行之有效的藥物。醫學上，對于幹眼症發病機制已經頗完善，但能夠采用的幹眼症藥物，治療效果卻往往差強人意，玻璃酸鈉滴眼液、環孢素滴眼液都是如此。
背後的原因還是在于，眼睛的特殊結構對藥物制備技術提出了更高要求。首先，眼睛的眨眼反射、鼻淚管引流等作用使藥物在眼表的停留時間短、到達靶組織的藥物量低。其次，淚膜、角膜等特殊構造降低了藥物的滲透量。第三，滴眼液處方導緻的限制，例如增粘劑容易出現視力模糊，防腐劑容易加重患者症狀，患者對部分輔料耐受性差，局部不良反應發生率增加等。
現階段，針對幹眼症用藥的特點，多種藥物遞送系統的藥物陸續被開發出來。它們通常具備眼部滞留時間更長、生物利用度更高、安全更長效等特點。
2016 年，武田制藥開發的 LFA-1 拮抗劑 Xiidra 滴眼液，獲 FDA 批準上市，用于治療幹眼症。2019 年 5 月，諾華從武田制藥手中收購幹眼症藥物 Xiidra 的全球權益。2022 年，Xiidra 的銷售額達到 4.87 億美元，直接導緻主要競争對手 Restasis 的銷售額出現下滑。在國内，箕星藥業引進的酒石酸伐尼克蘭鼻噴霧劑，在 11 月末獲批上市，成爲國内首個獲得批準的鼻用幹眼治療藥物，也将對國内傳統的幹眼症用藥市場形成沖擊。
部分進展較快的幹眼症新藥 數據來源：動脈網根據公開渠道整理
當然，更重要的是，越來越多不同機制的幹眼症新藥密集進入臨床開發的中後期。比如，Regene Rxe 開發的抗炎類幹眼症藥物胸腺肽 β4，Alcon AGe 開發的促粘蛋白粉密劑 Icomucrete、Sylentis SA 開發的生物新藥 SYL1001、Senjue 開發的 SJP-0132 等，都已經進入 III 期臨床試驗階段。其中，眼下最重磅的幹眼症新藥，莫過于 Aldeyrae 開發的 Reproxalap。
剛剛過去的 11 月，FDA 正式接納 Aldeyra 申請審查其用于幹眼症的新藥 Reproxalap，并指定 2025 年 4 月 2 日作爲藥品評審的截止日期。作爲這款藥物在美國市場的受權許可方，該消息一處，艾伯維公司的股價迎來六連漲。
Reproxalap 是一款有潛力成爲 "first-in-class" 的在研小分子促炎性活性醛類物質（RASP）抑制劑，能降低 RASP 水平，達到抑制炎症緩解症狀的作用。據報道，Reproxalap 已在 2000 多名患者中進行了研究，未觀察到明顯的臨床安全問題，輕度和短暫的滴注部位刺激是臨床試驗中最常見的不良事件。此前的臨床試驗顯示，Reproxalap 與溶媒相比，可減少眼睛發紅并改善淚液産生，驗證了良好的耐受性與安全性。
伴随更多幹眼症新藥上市，作爲闖入者的環孢素滴眼液，或許也很快将迎來被圍剿的命運。但我們更樂于見到的，是在這個過程中，持續增長的全球幹眼症群體，能有更好的治療方案。
