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文 | 氨基觀察
CD47 靶點再生 " 變數 "。吉利德之後，又出現了一起停止研發事件。
8 月 10 日，ALX Oncology 在二季度财報中，宣布終止核心管線 SIRP α 融合蛋白 Evorpacept 治療 MDS、AML 的臨床研究。
與之前吉利德模糊的表示 "due to futility"（由于徒勞）不同，ALX Oncology 明确說是因爲療效不行。
CD47 先驅相繼折戟，讓這一靶點的研發變數大幅增加。極端情況下，這或許意味着：CD47 靶點的成藥難度的确很大，藥企仍需努力。
當然，危與機總是共存。吉利德、ALX Oncology 的折戟也可能隻是說明，在 CD47 成藥性的探索過程中，兩種核心路徑出現了變數。
在這種情況下，CD47 靶點的未來依然充滿無限可能。
吉利德：第一個吃螃蟹的 CD47 抗體
CD47 靶點難以成藥的主要原因，是紅細胞與藥物的親和力遠遠高于腫瘤細胞，導緻血液毒性難以避免。爲了解決這一難題，全球藥企提出了諸多思路。
吉利德前途生變的 Magrolimab，采用的是非常原始的一個路線：" 惹不起，躲得起 "。
大家知道，抗體的真面目是 IgG（免疫球蛋白）。因爲二硫鍵數目和位置各不相同，免疫球蛋白共有 4 個亞型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。
這些不同亞型的抗體，在血漿中含量不同，功能并不一緻，對紅細胞的殺傷力也有所差異。總體來看，IgG4 抗體似乎是能夠最大程度上減少紅細胞毒性的一種亞型。
也正因此，CD47 領域的研發先驅大都選擇 IgG4 抗體亞型。吉利德的 Magrolimab，就是這個操作：
僅在 IgG4 抗體上去除了 Fc 端 ADCC 效應。
隻是，目前來看，這個改造似乎不足以解決 CD47 抗體的血液毒性問題。
Magrolimab 需要依靠費勁的 " 預激給藥 " 方案來減少毒性問題。從過往的臨床數據來看，雖然 Magrolimab 在一定程度上減少了貧血，但其血液毒性的表現依然讓人揪心。同時，因爲 Magrolimab 結合紅細胞的特性而産生的 " 抗原沉沒效應 " 又間接影響了其臨床療效。
抗體的改造并不成功，或許是吉利德停止 Magrolimab 與阿紮胞苷（AZA）聯合治療高危 MDS（骨髓增生異常綜合征）臨床的核心原因。
ALX Oncology：放棄 " 殺傷力 " 不可取？
在如何避免紅細胞毒性的探索中，ALX Oncology 是另一路徑的代表公司。
這類公司的想法更加直接，放棄 CD47/SIRP α 抗體（融合蛋白）的 " 殺傷力 "，隻要求它們發揮 " 開關 " 作用。
Ps：因爲 CD47 與巨噬細胞表達的 SIRP α 結合，才能傳遞抑制信号。所以，切斷 CD47-SIRP α 信号通路有兩種，一是針對 CD47，另一個是針對 SIRP α。
抗體（融合蛋白）之所以能消滅表達目标靶點的細胞，與其身體上的 "Fc 域 " 有關。"Fc 域 " 可以呼喚友軍免疫細胞登場，對目标細胞進行 " 消殺 "。
基于此，ALX Oncology 選擇讓 "Fc 域 " 滅活。該公司設計的融合蛋白 Evorpacept，便由滅活的 "Fc 域 " 和 SIRPa 融合蛋白組成，針對腫瘤細胞上的 CD47。
雖然 Evorpacept 可以同時結合腫瘤細胞和紅細胞表面的蛋白，但是由于滅活 Fc 域的設計，因此不會傷害紅細胞，同時也降低治療腫瘤的效果。
據 ALX Oncology 2018 年在 ASCO 會議披露的數據，Evorpacept 單藥對于實體瘤的客觀緩解率爲 0。也就是，該藥物對患者沒有療效。
看到這裏，你可能會疑惑，沒有療效，那麽 ALX Oncology 的目的是什麽呢？答案是，公司希望探索聯合治療的路徑。
ALX Oncology 的想法是，通過 Evorpacept 關閉腫瘤細胞 " 别吃我 " 的信号通路，讓腫瘤細胞暴露的同時，結合其他抗腫瘤藥物治療，以起到更好的效果。
也正因此，ALX Oncology 的臨床，均是以聯合療法的形式進行，例如聯合 K 藥等。
當然，這一路徑能否成功并不确定，隻是一個未經臨床驗證的設想。如今 ALX Oncology 的遭遇，或許說明這一路徑并非正确解決之道。
風雲再起：其它路線仍有成功可能
從探索路徑來說，吉利德、ALX Oncology 的折戟，并不意味着 CD47 靶點的至暗時刻。因爲，他們遇到的挫折，可能隻是早期探索者遇到的無先例的挑戰。不同公司的獨特研發思路造就了不同的藥物分子，顯然，這些不同的藥物分子在生物學上及臨床安全性和療效表現上大不相同。所以，個别早期研發的藥物分子的臨床表現不足以斷論靶點的成敗。
從這一點來看，其它路徑的選手吸取早期 CD47 分子的教訓而研發的新一代 CD47 分子依然擁有成功可能。目前，" 通過更巧妙設計，降低 CD47 藥物和紅細胞結合能力 " 的選手仍在繼續前進。
上文提及，CD47 信号通路藥物的研發難點，是容易與紅細胞結合帶來血液毒性。那麽，是否存在特殊的抗體或融合蛋白分子，不會與紅細胞結合呢？
理論上是存在的。
輝瑞收購的 Trillium，就是這一路徑探索的代表。
在 SIRP α 領域，海外生物科技公司 Trillium 發現了一種神奇的亞型——天然變體 V2 的 Domain1，這一亞型可以結合腫瘤細胞表面的 CD47，但不結合紅細胞表面的 CD47。
基于這一發現，Trillium 開發了兩款 SIRP α 融合蛋白 TTI-621 和 TTI-622。
兩款藥物的不同在于 Fc 亞型，TTI-621 融合了 IgG1 亞型抗體片段，TTI-622 融合了 IgG4 亞型片段。
目前來看，雖然 TTI-621 沒能滿足輝瑞的期待，但 TTI-622 仍是研發重點。在去年的 JPM 大會上，輝瑞對外界展示的面向未來的管線布局中，TTI-622 是重要一員。今年 3 月份，TTI-622 也是在國内首批臨床試驗；而在最新的二季度财報電話會議中，輝瑞更是強調 TTI-622 的臨床正在繼續推進。
既然 SIRP α 可以結合腫瘤細胞表面的 CD47，而不結合紅細胞表面的 CD47，說明紅細胞表面 CD47 與腫瘤細胞 CD47 存在着差異。那麽，是否存在一種 CD47 抗體隻結合腫瘤細胞，而不結合紅細胞呢？答案依然是肯定的。
國内的生物科技公司天境生物，便通過反向篩選的方式，找到了來佐利單抗。
該抗體在保留促進吞噬細胞活性和抗腫瘤藥效的同時，與正常紅細胞上的結合十分微弱，以至于抗體本身不會引起紅細胞凝集現象，這一特性可以最大限度減少抗體注射後帶來貧血等副作用。
從來佐利單抗過往的臨床數據來看，也證實了這一點：
來佐利單抗不存在抗原沉沒效應，也不需要預激給藥，在基線疾病情況比較差的患者群體中（74% 患者治療前基線貧血≥ 3 級，51% 患者基線血小闆減少≥ 3 級；45% 患者基線中性粒細胞減少≥ 3 級）耐受性依然非常好，劑量上到 30mg/kg 的情況下，副作用與 AZA 單藥治療相當。
并且，來佐利單抗也取得了不錯的治療效果。在治療 6 個月的時候，患者的客觀緩解率達到 86.7%，效果更好的完全緩解率指标更是增加至 40.0%。
根據天境生物表述，來佐利單抗針對 MDS 适應症的中國 3 期注冊臨床試驗，在今年 4 月份就已經完成首例患者給藥。
很顯然，這一路徑的選手，還在繼續前進。
總結
在創新藥領域，最大的确定性就是不确定性。CD47 靶點的研發，或許給了我們更多感觸。實際上，除了上文提及的解題思路，還有其它解決之道。例如，CD47 雙抗的研發如火如荼，并且設計思路極其豐富。
某種程度上，如今部分早期選手的出局，可能給後來者帶來了更多機會。隻是，誰能抓住這一機會還不得而知。CD47 藥物未來的方向往哪裏走，我們還需要等待更多的數據。
