"21 世紀是生命科學的世紀 "，不知道曾經是誰提出了這個概念。
從這幾年的勢頭看起來，21 世紀，應該也是人工智能（AI）的世紀。前腳是 2016 年會下圍棋的AlphaGO，後腳是 2021 年震驚結構生物學的AlphaFold2，再到如今可能影響數十億人工作和生活的ChatGPT。
AI，已經開始創造各種新的曆史了。
這幾年最火的幾個 AI（左圖爲 AlphaGO 紀錄片海報，右上圖爲 AlphaFold 預測完全部序列蛋白質結構的數據庫，右下圖是 OpenAI 官網對 ChatGPT 的介紹）
而這其中，對生命科學震撼最大的要屬當然是前兩年的 AlphaFold2：超高準确度的蛋白質結構預測能力，幾乎完全改寫了結構生物學的研究方式，也讓相關的生物學研究更加便利。
（往期推送鏈接）
但是，你要是以爲生命科學裏的 AI 隻有 AlphaFold，那你就大錯特錯了。
從預測到創造，AI 要颠覆蛋白質世界！
不過要展開聊生命科學裏的 AI，蛋白質結構預測還是繞不過去的話題。
自從 2021 年 DeepMind 公司推出了AlphaFold2，和華盛頓大學開發出的RoseTTAFold這兩項充滿代表性的蛋白質預測工具之後，這個領域就變得一發不可收拾了。
首先是持續發力的 AlphaFold2。
正式發布後隻過了半年多，2022 年 7 月，DeepMind 公司的 CEO，傑米斯 · 哈薩比斯 ( Demis Hassabis ) 就在新聞發布會宣布：我們已經掌握了 " 整個蛋白質世界 "（The entire protein universe）—— AlphaFold 馬不停蹄地運轉，成功完成了現有蛋白質數據庫中全部2.14 億種蛋白質的結構預測。
DeepMind 公司 CEO，傑米斯 · 哈薩比斯 ( Demis Hassabis ) | 圖源：Jung Yeon-Je/AFP/Getty
2.14 億種蛋白質中，有 35% 被評估爲高度準确，雖然這個數字看起來不高，但是按照目前實驗檢測的水平，全部做完也就差不多這個水平——更何況，截至目前實驗檢測花了幾十年也隻測出了 14 萬種。
這些蛋白質結構，也已經發布在 AlphaFold 和歐洲生物信息學研究所 ( EMBL-EBI ) 建立的數據庫中，供科研工作者們使用（https://alphafold.ebi.ac.uk/，前文圖）。
但這也隻是 AI 在蛋白質領域發力的開始。
我們知道，蛋白質是由 DNA 轉錄、翻譯形成的，而 DNA 測序也遠比蛋白質測序更加快速、價格更低。因此，DNA 數據庫的數據量遠比蛋白質數據庫多。這多出來的，很關鍵的一部分，叫做宏基因組（Metagenome）。
在過去幾年，科學家們從野外等特殊環境，比如土壤、海洋、腸道等等，直接通過測序得到了成千上萬種未知，且無法培養的微生物 DNA 信息，也就是所謂的宏基因組。
宏基因組産生的過程 | 圖源：Wooley JC, 2010.
僅在 DeepMind 公司宣布完成了 " 整個蛋白質世界 " 三個月後，2022 年 10 月，Meta 公司（原名 Facebook）就拓寬了這個 " 蛋白質世界 " 的邊界（‘ dark matter ’ of the protein universe）——他們利用自己開發的大型語言模型算法ESMFold，預測了6.17 億種來自宏基因組信息的微生物蛋白質結構。
ESMFold 算法的準确度雖然略遜于 AlphaFold，但它的優勢在于能以 60 倍于 AlphaFold 的速度去預測短序列蛋白質的結構，這就使得它在預測結構相對簡單的微生物蛋白質上有了很大的優勢。
6.17 億種蛋白質結構的全覽
| 圖源：ESM Metagenomic Atlas
這讓人不禁好奇，差不多全預測完之後，AI 下一步會在蛋白質結構上做些什麽？沒過幾天，AI 又開始颠覆生物學家的認知了——創造蛋白質。
這其實是一個和蛋白質結構預測剛好相反的問題：蛋白質結構預測是從序列到結構，而創造蛋白質是要求從我們希望得到的結構，反推出合适的蛋白質序列。過去這是個計算量巨大的工作，現在 AI 也能完成了。
四種目前常用的設計蛋白質策略 | 圖片翻譯自：Nature
相比于大批量預測蛋白質結構，創造蛋白質的目的就更加明确——我們希望能創造出自然界不存在，但是對人類非常有用的蛋白質。
實際上，目前大部分嘗試設計都很精彩，但是實驗驗證階段就不那麽順利了—— AI 設計出來的蛋白質結構，往往不能像預期的那樣被正确表達、合成出來。
不過設計蛋白質的嘗試還在不斷進步和叠代，可能在不遠的将來就能夠出現在我們的日常生活裏。例如最新的研究中，利用ProteinMPNN和RoseTTAFold方法設計出來的蛋白質，不僅在自然界完全不存在，并且大大提高了這些蛋白質結構的穩定性，預計在未來會被用作疾病治療的抗原抗體，或者生物化學反應所需的生物酶。
蛋白質設計的過程，通過不斷改變序列讓蛋白質結構趨于穩定（結構的穩定基于 AlphaFold 預測，越紅代表越不穩定，越藍代表越穩定） | 圖源：Nature
AI 會取代我們的大腦嗎？
在生命科學研究中，還有一個難以攻克的問題：如何解讀意識？我們的大腦有數十億個神經元，它們組成的網絡連接錯綜複雜，現有的神經科學研究雖然成果累累，但是仍然不知道人類是怎麽思考的。
那，AI 可以做到嗎？
也許馬上就可以了。
功能核磁共振技術（fMRI）可以檢測到當我們在做某件事情時大腦血流的變化，來尋找被激活的大腦區域，在過去十幾年也被用于研究大腦各個腦區的具體功能。
這是 fMRI 的圖像，通過和靜息狀态的對比，研究者可以找到被激活的腦區（紅色标記） | 圖源網絡
随着 AI 的發展，研究者近幾年開始了 " 逆向 " 推導：既然我們可以檢測到大腦的激活狀态，那麽，是不是就可以通過激活狀态，來反向推出人在想什麽呢？比如，可以複原出人類看到的東西？
于是研究者首先給志願者看了成千上萬張不同的圖片，并測量、記錄他們腦區的激活狀态，作爲 AI 的訓練集。之後再利用訓練出來的模型，來檢測 AI 推測人看到的、或者想象的圖片的能力。
實驗設計的流程，上圖爲利用大量圖片構建訓練集，構建深度神經網絡模型；下圖則是基于模型，解析大腦信号産生的意識圖像 | 圖源：Koide-Majima N, 2023.
結果其實不算特别理想。因爲 fMRI 數據比較少，無法構建足夠大的訓練集，雖然 AI 能形成一定的輪廓，但是也僅限于給出大概的形狀。
但是，如果給 AI 一點小小的文字提示輔助，它就能快速形成和真實圖像高度相似的結果！
第一列是志願者看到的圖片，第二列（z）是單純基于大腦活動檢測 AI 生成的圖片，第三列（c）是單純基于文字信息 AI 做的圖片，第四列則是基于二三列的信息共同生成的結果，已經依稀可以分辨出原來圖片的樣子 | 圖源：Takagi Y, 2023.
第一行爲真實照片，第二行則爲 AI 基于大腦活動和文字提示形成的圖像 | 圖源：Takagi Y, 2023.
當然，這些研究的目的不是爲了讓 AI 理解人類，而是希望通過 AI 分析的過程，更好地理解大腦運作的方式——比如研究者們計劃利用這套模型，在未來檢測動物的大腦活動，來看看動物們眼中的世界會是什麽樣子的。
除此以外，研究者還嘗試讓志願者想象一個畫面，再讓 AI 基于大腦活動來生成圖像。雖然得到的圖像更加抽象了，但是研究者認爲這對于未來的心理學研究有很重要的意義。
三組圖像基于想象的腦活動預測的結果，第一行爲 2019 年的研究，第二行爲 2023 年的研究，可以看到算法的提升 | 圖源：Koide-Majima N, 2023.
AI 早已深入生物醫學的方方面面
當我們走向更廣闊的生物醫學領域，你會發現，AI 早就是個 " 老玩家 " 了。
比如在基因組學研究中，雖然科學家已經産生了海量的數據，包括基因組、轉錄組、表觀組等等，但這些分子層面的變化如何一步步影響到生物最終的表型？在過去，這個問題往往需要大量的實驗驗證。
而現如今，利用神經網絡的方法，研究者們已經開始嘗試基于 DNA 或 RNA 序列，預測其背後可能發生的各種各樣複雜的調控過程，甚至到表型最終形成的狀态。
基因調控是個複雜的問題，而研究者正在針對不同的調控過程利用 AI 進行預測，圖中是轉錄因子調控基因表達的過程 | 圖源：Novakovsky G, 2023.
另外，随着人口的高度聚集，傳染病會以更高的頻率爆發，就好像最近三年肆虐全球的新冠病毒。
研究者正在考慮将 AI 引入到傳染病的監測過程當中——基于早期個别病例的檢測和發病情況，就可以快速預測、探知傳染病出現的可能性與位置，進而 " 扼殺 " 這些有害的細菌、病毒、真菌、寄生蟲等傳染病疫情暴發的苗頭。
AI 在未來的傳染病檢測中可能有着核心且重要的地位 | 圖源：Agrebi S, 2020.
再者，近幾十年生物學研究與數據呈現出指數型增長的狀态——越來越多的生物學研究與知識不斷産出，但是很多研究者卻難以及時消化。而像 ChatGPT 這樣的語言模型，就能有效地挖掘這些海量生物學研究結果，甚至可以基于現有的各種結果提煉出新的結論（這其實是很多荟萃分析正在做的事情）。
事實上，以上提到的這些隻不過是生物學研究中 AI 應用的冰山一角。
在《生命 3.0》一書中，物理學家馬克斯 · 泰格馬克提出了一個很有意思的比喻：假設人類的各種能力分布在一副地形圖裏，" 算術 "，" 死記硬背 " 的能力在窪地裏，而 " 下棋 " 在山麓上，" 科學 " 和 " 藝術 " 在山頂，而人工智能就好像不斷漫上來的水面，會先把簡單的能力填充，并一步步努力向上。
那麽現在，人工智能的浪潮已經漫過山麓，正在沖擊山頂了。
人類能力景觀圖 | 圖源：《生命 3.0》
正如我們文章裏展示的各個例子，站在山頂之一的生命科學，其實正在不斷被 AI" 挑戰 " 着。但目前來看，AI 對于生命科學更多的不是取代，而是互相配合。
比如在 AI 最熱門的結構生物學領域，雖然 AlphaFold 和 ESMFold 已經預測完了世界上幾乎全部已知的蛋白質結構，但是隻有大約三分之一是高度準确的。而那些不準确的其實就是結構生物學家們正在努力攻克的難題。
利用低溫冷凍電子顯微鏡和 AlphaFold 相互配合，預測出複雜的核孔蛋白結構 | 圖源：Fontana P, 2022.
綜合來看，至少在未來 10-20 年内，生命科學與 AI 更多的不是 " 挑戰者 " 與 " 被挑戰者 " 的關系，而是一種互相 " 合作 " 的配合關系——AI 會是一項有效的工具，服務于科學研究與疾病治療。
你說更遠的未來？那可能是誰都不知道的世界了。
參考資料
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