出品 | 虎嗅醫療組
作者 | 陳廣晶
編輯 | 王一鵬
頭圖 | 視覺中國
今年冬天，有流感 " 神藥 " 之稱的奧司他韋頻頻登上熱搜。
最近的一次是，有媒體曝光這款藥在醫院一盒才賣 20 多元，在藥店則賣到 320 元；網購價格與醫院相比也高出了近 3 倍。
作爲少有的能夠對抗病毒的藥物，奧司他韋已經火了數十年了，幾乎每年流感季都會賣到斷貨，一藥難求。
跨國藥企羅氏曾經靠這款藥在全球賺得盆滿缽滿。在本土企業東陽光長江藥業，一度拿到該藥在中國 90% 以上的市場份額，成爲一代 " 流感藥之王 "。過去三年，受新冠病毒流行等影響，流感的流行受到抑制，抗流感病毒藥物嚴重滞銷。數據顯示，到 2021 年，奧司他韋銷售額不足巅峰期的十分之一。
直到去年，東陽光長江藥業的奧司他韋銷售額才開始反彈。到今年上半年，銷售額同比大漲 186.4%。那麽，這個年底，昔日 " 流感藥之王 " 的輝煌還能重演嗎？奧司他韋，還值得囤嗎？
流感 " 神藥 "，地位不保
從目前的銷售情況看，" 流感藥之王 " 正在殺回市場。但是，想重回王者之位，似乎已不太可能。
從電商數據來看，常年被哄搶的 " 可威 "（東陽光長江藥業出産奧司他韋的商品名），在過去兩周内總銷售量都達到了 21 萬件；羅氏的 " 達菲 "（奧司他韋的原研藥）賣出了 5 萬件；連以嶺藥業的連花清瘟在過去一個月内的銷量也達到了 2 萬件。
但在熱銷背後，一個新産品越來越多地出現在人們的視野中，這款藥就是瑪巴洛沙韋片（日本藥企鹽野義研發，商品名：速福達，由羅氏代理銷售）。同樣根據電商數據，這款售價 200 元以上，每盒隻有 2 粒，在 15 天内售出 10 萬件，導緻其經常處于 " 無貨 " 狀态，部分商家甚至将價格提到了 330 元以上。
在 " 可威 " 昔日的主戰場——醫院，也有越來越多患者，在确診流感後，拿到了寫着瑪巴洛沙韋的處方。還有患者特意到離家很遠的醫院，去開這種藥。
盡管對瑪巴洛沙韋的評價有褒有貶，但經過網絡傳播發酵，流感 " 新王 " 崛起的迹象似乎已經顯現。這對東陽光長江藥業來說，實在算不上是好消息。
一直以來，人類在病毒感染領域的藥物研發進展都不好，除流感以外。1999 年獲批的達菲（也就是奧司他韋的原研藥）是其中之一，上市當年銷售額就達到了 27 億美元，一舉成爲重磅藥。
雖然 2005 年禽流感在全球爆發後，羅氏迫于人道主義壓力，不得不将當時還沒過保護期的奧司他韋專利有條件放開，但還是很賺錢—— 2009 年甲流（H1N1）疫情期間，該藥全球大賣 30 億美元。
在中國，爲保障用藥供應，避免專利強制許可，羅氏先後将奧司他韋的專利授權給了上海醫藥旗下的上海中西三維藥業和東陽光旗下的東陽光藥，後者也就是今天的東陽光長江藥業。
在後來的競争中，東陽光長江藥業的可威逐漸脫穎而出，到 2019 年的巅峰時期已經成了年銷售額近 60 億元的大品種，占據了中國奧司他韋市場 90% 以上的份額。東陽光長江藥業，也被冠以 " 流感藥之王 " 的稱号。
可惜好景不長。從銷售業績看，在 2019 年達到巅峰以後，因爲疫情導緻核心産品 " 可威 " 銷量下降，東陽光長江藥業在短短三年内經曆了急速下墜和快速反彈的極端變化。
2020 年東陽光長江藥業營業收入 23.48 億元，同比下降 60% 以上；2021 年營業收入 9.1 億元，再降 60% 以上，其中奧司他韋的收入隻有 5.5 億元。此後，東陽光藥不僅改了名東陽光長江藥業，母公司東陽光還一通操作甩掉了這個 " 包袱 "，将其以 37.23 億元的價格賣給了廣東東陽光藥業及其香港子公司。
去年開始，可威的銷售額觸底反彈。2022 年上半年，盡管隻實現了 12.93 億元的營業收入，但受下半年甲流高發的影響，民衆瘋狂囤藥，幫助東陽光長江藥業實現全年營收 37.45 億元，重回巅峰期的近三分之二。2023 上半年，東陽光長江藥業延續了這種勢頭，上半年營收超過 32 億元，大有重回 " 年銷 60 億 " 陣營的氣勢。在這些收入中，" 可威 " 貢獻了近 90%。
至此，形勢似乎一片大好，" 可威 " 距離重回巅峰，也指日可待。但實際上，等待 " 可威 " 及其銷售公司的，是已經模樣大變的流感藥江湖。
數據來自：公司年報、華創證券 / 虎嗅制圖
流感藥市場變天了
2021 年是流感病毒用藥市場的轉折之年，也是東陽光長江藥業和 " 可威 " 的水逆之年。
事實上，在過去十幾年裏，奧司他韋能在中國一路狂奔，年銷售額從千萬元直達近 60 億元的巅峰，有一個很重要的原因：在羅氏打響了奧司他韋防治流感的威名之後，奧司他韋在很長時間裏，幾乎沒有對手。
從官方發布的診療指南中可以看到，一直到 2020 年，奧司他韋面對的對手還主要是與之同類的紮那米韋等神經氨酸酶抑制劑、阿比多爾等血凝素抑制劑和金剛烷胺等 M2 離子通道阻滞劑。這些藥物無論是原理還是實際效果、用藥方便程度都無法與奧司他韋抗衡。
而最初的兩款奧司他韋包括東陽光長江藥業的 " 可威 " 和上海醫藥的 " 奧爾菲 "，是在羅氏的 " 達菲 " 專利還沒到期的時候，就 " 破格 " 獲得授權上市的，占據了價格和市場獨占的優勢。
本來上海醫藥更早拿到授權，但是除了疫情高峰期，奧司他韋的市場規模并不大，有大把批文在手的上海醫藥沒有把注意力放在這方面，産能供應有限，在 2016 年幹脆就停止生産了；羅氏也減少了供應。這就成就了 " 可威 " 一家獨大的局面。
但這一切都在 2021 年迎來改變。
在仿制藥方面，2016 年 " 達菲 " 的專利保護期過了，中國多家藥企開始布局這一品種。終于在 2021 年的 7 月 30 日，博瑞制藥的磷酸奧司他韋膠囊獲批。此後，多款幹混懸劑、膠囊劑、顆粒劑相繼獲批。
從國家藥監局的數據庫看，按照 " 奧司他韋 " 搜索，一共可得到 50 條信息，其中僅奧司他韋膠囊就有 31 種。至此奧司他韋仿制藥已成 " 紅海 "
2022 年 7 月 13 日開标的第七批集采中，包括 " 可威 " 一共有 10 款奧司他韋膠囊中标。75mg 規格的 " 可威 "，直接降到了 0.999 元 / 粒，成爲同類産品中的全場最低價。這也是醫院開出的奧司他韋可以低至 20 元多元的原因。
" 可威 " 更大的危機還來自流感治療的新藥。也是在 2021 年，有 " 超級達菲 " 之稱的瑪巴洛沙韋，在首次獲批 4 年後，正式進入中國市場。
根據中國醫師協會急診醫師分會、中華醫學會急診醫學分會等機構共同起草的《成人流行性感冒診療規範急診專家共識（2022）》，金剛烷胺等 M2 離子通道阻滞劑已經出局，取而代之的就是瑪巴洛沙韋、法維拉韋等RNA 聚合酶抑制劑。
圖爲主要流感病毒複制過程及藥物作用靶點。流感病毒的生命周期主要有吸附、進入、複制、組裝、釋放五個過程。RNA 聚合酶抑制劑主要阻止病毒複制；神經氨酸酶抑制劑主要是阻止病毒釋放。
來自：《中華醫學雜志》
瑪巴洛沙韋，是全球首個針對流感病毒 5 ′帽狀結構 ( CAP ) 依賴性内切酶起效的藥物。簡單來說，也就是通過抑制核酸内切酶，在病毒自我複制過程中搞破壞。奧司他韋這類神經氨酸酶抑制劑，是阻斷病毒複制後的擴散，相比之下，RNA 聚合酶抑制劑起作用環節更靠前，理論上控制住病毒用時也更短。
試驗數據也證明了這一點。2017 年公布的三期臨床試驗結果顯示，該藥可以在 24.5 個小時後解決發燒問題，比對照組的 42 小時縮短了約 17.5 個小時。因此有 " 超級達菲 " 的稱号。
從上述共識列出的研究數據看，瑪巴洛沙韋還在降低家庭成員間的傳播中表現出了更強的優勢。
瑪巴洛沙韋的售價高，一盒兩片裝的價格可以高達 350 多元，不過，它的用量更少，體重在 80kg 以内，隻需單次服用兩片（20mg），也是目前唯一一個單劑量給藥的口服抗流感病毒藥。
2020 年在美國上市之時，羅氏和鹽野義就已經宣稱該藥可以對奧司他韋産生抗藥性的病毒株和禽流感毒株等起作用了。
盡管專家強調，現有流感藥物對目前流行的甲型、乙型流感病毒均具有較高敏感性，且安全性良好，但是對于流感 " 神藥 " 奧司他韋來說，後來者帶來的産品叠代壓力仍不可小視。
根據 Evaluate Pharma 預測，到 2024 年，奧司他韋和瑪巴洛沙韋會是市場份額最高的兩種産品，而奧司他韋的占比将有所下降，瑪巴洛沙韋的市場份額會提高，二者差距進一步縮小。
對于有志于争奪國内流感抗病毒藥市場的本土企業來說，一個更糟糕的問題是，RNA 聚合酶抑制劑也卷起來了。僅與瑪巴洛沙韋同類，作用于核酸内切酶的就有 8 個管線在研；作用于 " 複制酶 " 的有 5 個。本土企業衆生藥業的産品已經進入了 3 期臨床試驗，今年 7 月剛發布了積極結果。
今年年初，石藥集團研發的瑪巴洛沙韋仿制藥已經獲批上市。隻是，礙于瑪巴洛沙韋的專利到 2031 年才過保護期，這款仿制藥沒有真正生産銷售。
此外，還有大批靶向神經氨酸酶、血凝素、核蛋白等流感病毒其他靶點的藥物在研或已經上市。可以說，現在隻是開始，未來，圍繞抗流感病毒藥物的市場争奪将更加激烈。
這個藥，今年還囤嗎？
今天面對流感病毒，人類已經有了很多對抗的手段。不過，需要注意的是，無論是奧司他韋還是瑪巴洛沙韋，都不應該過度神化。
從數據上看，流感的季節性流行才剛剛開始。
病毒學專家常榮山告訴虎嗅，流感流行的高峰還沒有到來。他指出，中國的流感流行規律和同處于北半球的美國非常相近，這主要與國際旅行密切且旅行中很少有人戴口罩密切相關。
結合美國疾控中心（CDC）公布的流感樣疾病周分析圖，常榮山告訴虎嗅，從第 45 周開始，其流感樣病例報告占比已經超過了 3% 的基線，這标志着季節性流行的開始，走勢上與 2022 年至 2023 年季節性流行相似——這一年有 13 周是在基線以上。常榮山預計今年的季節性高發也将持續 10 周以上。
美國 2018 年以來流感疫情走勢圖。今年發病情況也高于大多數曆史同期情況。
來自：美國 CDC 官網
而這次中國流感流行的起點又很高的。
在最新公布的第 48 周（11 月 27 日至 12 月 3 日）流感監測周報中，中國南方省份哨點醫院報告的流感樣病例報告占比爲 8.6%，高于一周前水平，也高于 2020 年至 2022 年同期水平（3.4%、3.7% 和 3.1%）；北方地區報告中流感樣病例占比 7.4%，遠高于 2020 年至 2022 年同期（2.5%、3.0%、2.0%）。
這樣的現狀，對中國的老人和小孩是非常大的挑戰。早在 10 月份，基于對 7 月到 8 月流感的監測，中國疾控中心的專家已經在撰文提醒關注流感問題。
在《2023 年 10 月中國需關注的突發公共衛生事件風險評估》一文中，作者分析研判稱，秋冬季将出現流行高峰，流行強度爲季節性水平，并提示流行期間可能會出現一定程度的醫療診療壓力，不排除重症和死亡病例出現。
對此，上述文章作者建議，各地疾控中心、醫療機構做好應對準備，指導養老機構等做好防控工作；鼓勵重點人群接種流感疫苗，包括：醫務人員、老年人、慢性病患者、孕婦、小學生等；繼續加大健康宣傳力度，提高公衆防護意識和健康素養，充分發揮非藥物幹預的作用，多病共防。
在此前多種病原體流行期間，常榮山就曾告訴虎嗅，今年冬季呼吸道傳染病種，流感是大頭。這種病可防可控，應該未雨綢缪。
而對于流感的 " 未雨綢缪 "，囤藥不應該是救命稻草。
首先，這些藥品對于病毒的殺傷力是有限的，必須在 48 小時以内服用才能充分發揮療效。
其次，耐藥問題一直是籠罩在抗病毒藥物頭上的陰雲。
根據山東大學藥學院化學研究所的江圓敏、張繼偉等人撰文，流感病毒固有的高變異性和藥物的選擇壓力，很容易導緻抗病毒藥物耐藥。
在過去幾十年，靶向 NA（虎嗅注：也就是神經氨酸酶）的抗病毒藥物是用藥主流的情況下，如果某一毒株大規模流行，很可能會出現新的耐藥問題。比如：2009 年 A（H1N1）pdm09 亞型大流行，就導緻奧司他韋對該毒株耐藥。
前述提到的金剛烷胺等 M2 離子通道阻滞劑，1960 年代也曾被奉爲流感 " 神藥 "，但是經過 40 多年的使用，到 2009 年以前對部分流感毒株的耐藥率已經達到 90% 以上了。
根據國家流感中心公布的信息，從 2023 年 4 月 3 日以來，耐藥性監測發現，除了 4 株 A（H1N1）pdm09 亞型流感毒株對神經氨酸酶抑制劑敏感性降低外，其餘 A（H1N1）pdm09 亞型流感毒株均對神經氨酸酶抑制劑敏感。所有 A（H3N2）亞型和 B 型流行毒株均對神經氨酸酶抑制劑敏感。
在今年的病原學監測結果中，A（H3N2）亞型占據了主導。這意味着，奧司他韋對大多數流感患者仍然有效。但是，在神經氨酸酶大量使用的情況下，病毒發生變異的風險仍然存在，這也是有關部門一直在監測神經氨酸酶變異情況和流感病毒毒株耐藥情況的原因。
目前聚合酶抑制劑的耐藥問題還沒有出現。根據國家流感中心上述報告，所有 A（H1N1）pdm09 亞型、A（H3N2）亞型和 B 型流行毒株均對這類藥物敏感。随着該藥的大量使用出現耐藥問題也一樣需要關注。
中國很多省市已經開始爲 65 歲以上人群免費接種流感疫苗
來自：視覺中國
此外，需要注意的是，所有藥物都會有副作用。随着抗病毒藥物的大量使用，副作用也越來越清楚。" 我頭疼到睡不着覺。" 有使用奧司他韋的流感患者告訴虎嗅，這種疼痛伴随用藥持續了三天。
根據廣西科技大學第一附屬醫院潘曉豔、淩峰的撰文，奧司他韋常見的副作用包括消化系統的惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛；神經系統的幻覺、胡言亂語、失眠等；以及皮膚的過敏、大疱疹、皮炎；等等。
作者指出，奧司他韋作爲治療流感的一線藥物，療效可靠，但是基于用藥可能出現的問題，而且常見于青少年，因此建議減少不合理服用奧司他韋的概率。
特别值得注意的是，作者提到，奧司他韋可以用作預防流感但不是首選，" 預防流感最有效方法是及時注射流感疫苗 "。而這也正是容易忽視的。
也就是說，與其囤藥、濫用藥，不如盡快接種疫苗。這對有基礎病的老年人來說，甚至可以說是救命了。
更重要的是，中國新藥研發能力已經大幅提升，一種藥物獨占市場的機會已經微乎其微。對于經曆數輪囤藥的大衆來說，風聲鶴唳的情緒，實際上也已經在逐漸消散了。
