美國時間 10 月 5 日，兩大飲料巨頭可口可樂和百事分别大跌 4.83% 和 5.22%，市值在一個交易日内蒸發 115 億美元和 121.3 億美元。而這一切都是因爲一款減肥藥：Wegovy，成分是人工合成激素，司美格魯肽。
在這一天，美國超市巨頭沃爾瑪高管發出警告，稱正在服用此類減肥藥的消費者的購物需求有所降低，這可能引起美國食品業發生重大變革。
最有影響力的帶貨人之一就是科技大佬、特斯拉創始人埃隆 · 馬斯克。2022 年 10 月，在美國社交媒體推特上，有網友問馬斯克減肥秘訣是什麽，馬斯克回答說：斷食，以及 Wegovy。之後更表示，自己已經成功減了 30 磅。
那麽問題來了：這款減肥神藥到底是什麽來頭，諾和諾德的市值爲什麽能超過 4000 億美元？它是怎麽被研發出來的？與毒蜥蜴和琵琶魚有啥關系？今天這期我們來聊聊這款目前風靡全球的藥物研發過程。
肥胖問題，正困擾着被高熱量食品所俘虜的歐美人群。
根據世界衛生組織的數據，全球有 19 億成年人超重，其中超過 6.5 億人肥胖。肥胖人群占全球成年人口的 13%。而在有些國家肥胖問題更加嚴重，比如，美國超四成（42.4%）成年人有肥胖問題，德國有 46.6% 的女性和 60.5% 的男性受到超重（包括肥胖）的影響。
而對于全球範圍内的女性來說，即使沒有在數據上超重，也會因爲身材焦慮産生減肥需求。所以，減肥藥可能是全世界最有市場空間的藥物之一。但司美格魯肽最開始的研發并不是奔着減肥市場去的，而是另外一個大市場：糖尿病。
什麽是司美格魯肽？
司美格魯肽是諾和諾德研發出的模仿人體的 GLP-1 激素。GLP-1 英文全稱是 glucagon-like peptide-1，翻譯過來是胰高血糖素樣肽 -1。GLP-1 是由人體腸道内 L 細胞産生的肽類激素。它主要生理作用有四點：
1）促進胰髒胰島 β- 細胞的胰島素分泌；
2）抑制胰髒胰島 α- 細胞的胰高血糖素分泌；
第三點和第三四點，我們之後詳細來說。
最開始，科學家們關注到的就是它作用的前兩點：能不能通過控制 GLP-1 來控制胰島素的分泌來治療糖尿病。
糖尿病是一個巨大的市場，目前全球大約有 4.22 億人患有糖尿病，每年有 150 萬人死亡直接歸因于糖尿病，所以在糖尿病上的治療方向和藥物研發一直是各大藥企關注的重點。
但是，人類對自身激素的認知是非常淺層且研究過程非常漫長。此前，胰島素的發現、研發和制藥尚且經過了近百年的時間；同樣地，GLP-1 的發現和類似激素的發現和研發也經曆着各種偶然性和挑戰。這還要從兩個奇怪的動物身上說起，這就是琵琶魚和毒蜥蜴。
司美格魯肽漫長的研發
時間線拉回到 80 年代。當時科學家們在研究人類身體中的胰島 α- 細胞和胰島 β- 細胞，胰島 α- 細胞負責分泌胰高血糖素，可以提高血糖；β- 細胞負責分泌胰島素，降低血糖。但研究的難點在于，人和其他哺乳動物體内的胰島 α 和 β 細胞是長在一起的，如果隻想研究其中一種的話就要提純，會很麻煩。哈佛大學醫學院的 Joel Habener 教授當時選擇了一種特殊的生物，琵琶魚。
很多琵琶魚生活在深海區域，最深可以到達水下 3600 米。因爲是深海物種，人類科學家們到近年能對它們進行捕捉和研究。琵琶魚有一點重要的并且神奇的特征，就是這種動物的胰腺幾乎全部由胰島 α 細胞構成，幾乎隻分泌胰高血糖素。
于是，Joel Habener 教授在琵琶魚的胰高血糖素前體中含有的兩種肽，分别被命名爲 GLP-1 和 GLP-2，并在 1982 年和 83 年分别發表了相應的論文，之後業界對 GLP-1 的研發才開始有快速進展。
那接下來的商業邏輯就很清楚了：既然 GLP-1 可以增加胰島素分泌，讓胰島素可以降低我們身體裏的血糖，那麽能不能研發，想辦法做成一種藥呢？
當時，GLP-1 類激素最大的問題，就是代謝的速度太快了。我們把代謝到初始濃度一半的時間叫做 " 半衰期 "。在自然狀态下 GLP-1 類激素的半衰期非常短，靜脈注射隻有 1.5 分鍾，皮下注射也不超過一個半小時，雖然這符合人類自身分泌激素的正常運行邏輯，但是作爲藥物使用的 GLP-1 類激素必須延長被分解的時間，否則會出現患者将不得不每隔幾個小時就紮一針的情況，非常麻煩。所以，醫藥公司接下來要做的，就是要想方設法地延長 GLP-1 的半衰期。
但這個過程用了幾十年時間和幾十億美元，非常漫長。
琵琶魚之後，人們在随後的研究中發現，GLP-1 在不同物種中，氨基酸序列高度保守，也就是說無論是人類、猴子還是魚體内的 GLP-1 都差不多，如果人類的 GLP-1 不好研究的話，可以研究其他動物的 GLP-1。
90 年代初期，紐約退伍軍人醫院的胃腸病科的 Jean-Pierre Raufman 醫生發現，一種原産于美國西南部的大型有毒蜥蜴 " 吉拉 "（Gila Monster）可以分泌一種讓實驗動物胰腺腫大的毒液。
于是 Raufman 醫生和另外一位内分泌學家 John Eng 開始研究這種毒蜥蜴，并且在 1992 年從毒液中提取出了兩種成分，其中一種和 GLP-1 的性質很像，Raufman 和 Eng 醫生将其命名爲 Exendin-4，Exendin 的意思是 " 毒蜥外泌肽 "，并且，他們在多種模型中，驗證了 Exendin-4 能夠刺激胰島素的分泌。
然而，更讓人驚喜的是，Exendin-4 在體内代謝的速度比 GLP-1 慢得多。Exendin-4 的靜脈注射半衰期達到了 26 分鍾，皮下注射半衰期達到 2-3 個小時。
之後，Raufman 和 Eng 醫生把這個技術申請了專利、推銷給了美國 Amylin 和禮來（Eli Lilly and Company）公司。1996 年，兩家公司聯合開發了糖尿病藥物艾塞那肽（Bydureon），世界上第一種 GLP-1 類藥物出世。艾塞那肽實際作用時間約爲 8 小時，所以隻需要一天打兩針，GLP-1 類藥物有了實際的商業應用價值。
然而，雖然艾塞那肽有效時間足夠長，半衰期比天然 GLP-1 長了不少，但艾塞那肽的半衰期也隻有 2.4 個小時，還是不夠好。因此，藥廠們又開始繼續研發，能不能延長半衰期就成了 GLP-1 類藥物可否走得更遠的關鍵因素。
這個時候，諾和諾德登場了。
後來者居上
諾和諾德是丹麥公司，之前也是以胰島素起家，幾十年來，和禮來，還有法國制藥企業賽諾菲在全球胰島素市場中逐漸形成 " 三分天下 " 的格局。糖尿病治療是一個巨大的市場，也是競争極端激烈的市場，誰的藥更好，誰推出了新技術，誰就能進一步瓜分市場蛋糕。
就在禮來公司于 1996 年推出 GLP-1 類藥物艾塞那肽之際，從 1998 年開始，諾和諾德不斷地給 GLP-1 類似物裝上各種基團進行修飾，觀察修飾後的蛋白半衰期的變化。2009 年，諾和諾德開發出了第一代 GLP-1 産品——半衰期爲 13 小時的利拉魯肽。這就意味着患者每天隻需要早晚各打一針就可以有效控制血糖。
有了成功的産品，諾和諾德就在這個基礎上繼續篩選和制造半衰期更長的化合物，三年後的 2012 年，諾和諾德糖尿病蛋白質和肽化學副總裁 Jesper Lau 開發了一種比利拉魯肽的肽鏈更長，而且在首尾都有保護性基團的肽，就是如今火爆全球的司美格魯肽。
司美格魯肽的肽鏈更長且有保護性基團，意味着被分解得更慢，這也使得司美格魯肽的半衰期從利拉魯肽的 13 小時提高到了皮下注射後 75 小時和靜脈注射後 55 小時。這就意味着，2 型糖尿病患者每周紮一針，就可以搞定了。比之前利拉魯肽的早晚各挨一針要方便太多太多了。
接下來就是漫長的第一、二、三期臨床試驗驗證藥物的有效性和安全性，然後利用基因工程找到最适合工業化生産的方案。直到 2017 年 12 月，FDA 咨詢委員會以 16 ∶ 0 的投票結果批準司美格魯肽作爲糖尿病藥物上市，取名 Ozempic。然後諾和諾德股價，從 2017 年開始直線上漲。
司美格魯肽的研制成功對諾和諾德太重要了，重要性有兩點。首先，基于司美格魯肽研發出的 Ozempic 藥物讓諾和諾德在糖尿病治療這塊大蛋糕上切了很大一塊。
從圖表上來看，從 2006 年起的年收入數據雖然在不斷增長，在 2015 年突破了千億丹麥克朗的規模；但增速在之後快速放緩。這是因爲，多款胰島素專利陸續到期、便宜的仿制藥開始大批上市，諾和諾德在胰島素上的營收增幅明顯疲軟。
司美格魯肽的研制成功對諾和諾德重要性的第二點在于，這藥有一個打引号的 " 副作用 "，就是減重。也是 GLP-1 的第三個和第四個生理作用：
3）抑制胃動力，延遲胃排空；
4）通過中樞神經系統。
具體來說，就是人類吃下去的食物會首先在胃裏面消化，然後排到腸道吸收。GLP-1 的工作原理就是延遲胃排空，讓胃裏面一直有東西，我們就會一直覺得自己已經飽了，同時 GLP-1 還能降低食欲，讓我們吃得更少。
果然，司美格魯肽制成的糖尿病藥物 Ozempic 在使用過程中被研究人員發現有減重效果。諾和諾德嗅到了商機。因此，諾和諾德趕緊加班加點把司美格魯肽又制作成爲了減肥藥，在 2021 年被 FDA 批準在美國上市了，取名 Wegovy，隻需要每周注射一次，就幫馬斯克減重了 30 磅。
之後被馬斯克等大 V 在社交媒體上瘋狂推薦帶貨，徹底火爆全球。
副作用和藥物濫用風險
總結一下，2019 年 9 月 20 号，美國 FDA 批準了用于糖尿病降糖的口服版司美格魯肽 Rybelsus 上市，銷量非常好，據說今年會向歐洲和美國監管機構遞交新版本的申請。所以，目前，諾和諾德靠着司美格魯肽開發了三款神藥：注射用降糖藥 Ozempic、口服降糖藥 Rybelsus 和注射用減重藥 Wegovy，風頭一時無兩。
這還沒完，司美格魯肽目前又有了其它驚喜的發現。2023 年 10 月，諾和諾德宣布，司美格魯肽的功效在延緩糖尿病患者腎衰竭方面效果非常好，提前達到了設定的療效标準，所以提前停止臨床試驗。
這項消息公布後，提供透析服務的相關企業，比如說美國醫療用品公司百特（Baxter）大跌超 12%，美國醫療保險提供商 DaVita 大跌近 17%，德國醫療技術公司費森尤斯大跌 17.6% 等等。這意味着，在糖尿病治療市場，減肥藥市場，食物消費品市場受到沖擊之後，透析服務等更多細分領域将被重塑。
當然，GLP-1 類似藥物的大玩家不僅諾和諾德。就在 11 月 8 日，禮來公司宣布，美國 FDA 批準了旗下商品名爲 Zepbound 的減肥藥，這款減肥藥也是基于 GLP-1 類似成分 " 替爾泊肽 "tirzepatide。此外，輝瑞、勃林格殷格翰等頭部藥企，以及國内的華東醫藥、信達生物、恒瑞醫藥、愛美客等等都有 GLP-1 類似藥物的糖尿病藥物和減肥藥正在研發或者已經上市。
但是，在本次文章的結尾，我們必須要提出：是藥三分毒，在美國上市的減肥處方藥 Wegovy 也不是完全沒有副作用的。
首先，根據各方的觀察和報道，司美格魯肽的副作用包括惡心、腹瀉、嘔吐等等，也會使得腸梗阻和胰腺炎的風險增加。除了身體的不适，司美格魯肽使用者也可能會出現抑郁、焦慮、雙相情感障礙等心理問題。
李晉 Michael Li，廣州和睦家醫院藥劑科主任：
因爲司美格魯肽在動物實驗中發現，它有細胞增殖的作用，其實也是它之前被歐洲和 FDA 所诟病的副作用，針對甲狀腺的一個副作用也有相關性：是對細胞的一個異常增殖。雖然沒有想象中明顯，如果明顯的話估計上市都很困難。但是它依然受到藥監部門的質疑。不過信息剛剛傳來，十一月中旬歐盟給的消息就是，歐盟的委員會認爲現在沒有實錘的證據證明司美格魯肽與甲狀腺癌有确切的關系。雖然它有黑框警告，在美國的說明書上是有黑框警告的。這裏面它也特别指出來其實甲狀腺癌家族史的患者不應該使用這個藥物。
如果它與甲狀腺癌有确切的關系，那隻要有甲狀腺癌風險的一些人，他們都不能用這個藥。
其次，司美格魯肽的作用原理是延遲胃排空、抑制食欲，如果停藥，食欲會恢複，體重會反彈。換句話說，司美格魯肽需要一直吃，藥不能停。一旦停藥，反彈會非常迅速。
李晉 Michael Li，廣州和睦家醫院藥劑科主任：
它（司美格魯肽）其實對于中樞神經系統，對控制你的食欲是有影響的。同時他也有一定的副作用。它的副作用也是有飽腹感，然後胃部有些蠕動減慢，整個消化系統的速度也會下降，相當于你的吸收速度下降。吸收速度下降會使營養的收入整體偏少，也能從多個維度，多個途徑來減重。但這個減重的話如果它保持不變，那藥一停作用就沒了，對中樞神經系統的影響也沒有了。
那你的營養攝入如果還是保持原樣的話很快就會出現反彈。反彈到多少程度，與時間，與你的飲食習慣有關。多數來說的話，還是有些效果的。我說的有些效果是說，還是會比以前略輕一點，但其實可能沒有顯著性差别。也就是說，整體的減重計劃依然沒有效果。
第三，很多醫藥專家非常擔心藥物濫用的問題。諾和諾德公司申明，适合使用司美格魯肽的患者包括 BMI 爲 30 或以上的患者，以及 BMI 爲 27 或以上且有患 2 型糖尿病等體重相關疾病風險的患者。BMI 的計算方式是體重（單位：公斤）除以身高（單位：米）的平方，正常人的 BMI 水平在 20 到 24 左右，稍微超重一點的普通人人群是沒有必要服用司美格魯肽的。
然而，由于如今社交媒體和名人效應，很多人開始跟風使用司美格魯肽藥品，并且是沒有肥胖問題、超出适應證範圍的人群來使用這款藥物用于自身減重，這其實是官方不建議的。
李晉 Michael Li，廣州和睦家醫院藥劑科主任：
其實司美格魯肽最主要的如果是用于減重的話基礎的要求是要超重。如果有的人純粹是想讓自己更輕的話呢，其實司美格魯肽的作用是很弱的。它的減肥的作用是，你超重的話，減肥效果越好。但如果你本身的 BMI 是在正常範圍内的，你又希望把自己變得更瘦的話呢，這個難度就比較大了。就是司美格魯肽它本身的作用也不會讓他瘦得更厲害。
此外，不少人在買不到 Wegovy 的情況下，用各種渠道拿 Ozempic 來替代用作減肥産品，官方也是不鼓勵的，并且也是違規的。諾和諾德負責醫療事務的執行董事 Jason Brett 在接受日報采訪時說，Wegovy 和 Ozempic 是不可互換的，兩種藥物在使用劑量和藥量遞增速度等方面都有區别體現。大家一定要聽醫生的建議來使用。
司美格魯肽的未來
然而，雖然官方的表态是這樣，但市面上，确實很大一部分司美格魯肽的藥物是被減肥市場方面的需求所搶購一空。比如說在中國，2021 年 4 月，司美格魯肽的糖尿病藥物 Ozempic 在中國獲批上市，用于 2 型糖尿病患者的血糖控制，商品名爲 " 諾和泰 "。
在現實生活中，因爲用于減重減肥用途的 Wegovy 目前還沒有在中國獲批，而不少人開始跟風使用司美格魯肽、并使用 " 諾和泰 " 來進行減重，使得一度有糖尿病患者反映，" 諾和泰 " 出現缺貨情況。
這樣的趨勢也顯示在财報中。公司在 2023 年 11 月初公布的三季度财報中顯示，營收和利潤均創下新高，其中 GLP-1 糖尿病治療領域銷售額增長 45%，肥胖症治療領域銷售額增長 167%。其中，Ozempic 銷售 656.53 億丹麥克朗，同比增長 53%，Wegovy 前三季度銷售額高達 217.29 億丹麥克朗，同比增加 481%，但明顯的是，Ozempic 中的銷量不少是被用于減肥需求了。
而在金融市場上，不斷創下新高的銷售額和利潤也讓諾和諾德的股價在今年一路飙升，而司美格魯肽的市場潛力仍在爆發。如果接下來像中國等更多市場批準 Wegovy 減肥藥的上市，或者司美格魯肽的減肥口服藥大面積推廣，那麽這意味着更大的市場份額。
而對于諾和諾德來說，從 1998 年開始全力研發，到 2012 年研制出司美格魯肽，再到之後的 10 年的臨床，制藥，獲批，推廣，從糖尿病治療到減肥藥再到之後潛在的更多細分領域，諾和諾德抓住了時機，行動夠快，也足夠變通。雖然自己以胰島素起家，但也敏銳地嗅到新技術的潛力，敢于研發出颠覆自己的新一代技術和産品，最終在這一個風口成爲了暫時的赢家，賺得盆滿缽滿。
但在這個故事的另一面，無論是琵琶魚還是毒蜥蜴，司美格魯肽的發現和研制過程也展示給我們看一款改變人類的藥物它的研發有多麽曲折，以及充滿了偶然性和戲劇性。
自人類發現 GLP-1，已經過去了超過 40 年。其中，即使司美格魯肽隻 31 個氨基酸分子，依舊花費了諾和諾德 14 年和數十億美元研發。那麽，藥物研究能否更快一些呢？這輪 AI 浪潮來臨之際，也有觀點認爲，AI 制藥可以大幅加速這個過程，讓像司美格魯肽這樣影響我們每個人的藥物能更快地誕生和推進研發。
