2023 年 3 月 17 日,空軍軍醫大學朱平團隊在Science發表題爲 "Cysteine carboxyethylation generates neoantigens to induce HLA-restricted autoimmunity" 的長篇研究論文,這是空軍軍醫大學首篇在 Science 發表的完全自主創新重大成果。
AS 等自身免疫病通常認爲是機體對新出現的自身抗原免疫耐受失敗而引起,目前該領域對自身抗原的系統篩查尚處空白。本成果首次發現半胱氨酸羧乙基化分子修飾,該修飾産生的新生抗原(neoantigen)可激活人類白細胞抗原(Human Leukocyte Antigen,HLA)免疫反應。高通量蛋白組學和修飾組學分析顯示 AS 患者半胱氨酸羧乙基化修飾與疾病高度相關。半胱氨酸與 3- 羟基丙酸(3-HPA)結合形成硫醚鍵時,産生半胱氨酸羧乙基化修飾,該反應需要胱硫醚 β 合酶催化。其中整合素 96 位半胱氨酸(ITGA2B-96Cys)羧乙基化修飾,激活了溶酶體降解途徑,産生羧乙基化 ITGA2B 修飾肽,增強了 HLA-DR4 複合物中該修飾肽的募集。經 TCR 克隆驗證等多種方法證實,該修飾肽是 CD4+ T 細胞反應敏感的新生抗原,可引起 HLA 限制性自身免疫反應。
該研究揭示,半胱氨酸羧乙基化修飾是體内代謝産物 3-HPA 引起的新型蛋白修飾形式,羧乙基化修飾的 ITGA2B 能夠誘導 AS 産生修飾型新生抗原,發生特異性自身免疫反應。爲攻克重大自身免疫病提供了 " 差異修飾蛋白—修飾型新生抗原 " 的系統方法策略。該研究首次揭示了自身免疫病 " 環境 - 代謝物 - 新修飾 - 新抗原 " 的緻病新機制、新理論,爲代謝物修飾形成新生抗原、誘發自身免疫病病因病理學研究奠定了至關重要的基礎,并對建立 AS 等免疫病自身抗原特異性篩查和針對性治療策略具有重大意義。
Science同期配發了專項評述:Autoimmunity to the modified self,特别指出大量翻譯後修飾在炎症和代謝被監測到,自身蛋白 PTM 是自身免疫的重要來源,将有可能發現更多誘發自身免疫 PTM。
該成果是第一附屬醫院與基礎醫學院國家分子醫學轉化中心團隊緊密合作,勇于探索,在重大免疫性疾病原創基礎研究和轉化研究領域雙雙取得重大突破。論文通訊作者爲朱平,共同通訊作者爲楊靜華、陳亮,第一作者爲翟月。
朱平團隊長期從事風濕免疫重大疾病領域原創性基礎研究和臨床應用研究,在難治性自身免疫病發病機制、自身抗原檢測和治療新靶點篩查确認等方面取得系列重要發現,并在感染免疫、臨床免疫方面成果顯著,系統發表了高水平論文 115 篇,包括 Cell Metab、STTT、Blood 等影響因子 20 以上 8 篇,10 以上 11 篇,ESI 前 1 ‰熱點論文 1 篇,前 1% 高被引論文 3 篇。