文 | vb 動脈網
Bcl-2，無疑是當下最熱鬧的靶點之一。
先是亞盛醫藥，其核心品種力勝克拉片（APG-2575 片）的上市申請近日正式獲得受理，有望成爲我國首個獲批上市的 Bcl-2 抑制劑。同樣是獲批，正大天晴最近也有大動作，其自主研發的 Bcl-2 抑制劑 TQB3909 片接連獲批兩項臨床，并且在剛結束的 ESMO 年會上，首次公布了 I 期臨床結果，其在 CLL/SLL 患者的緩解率達 88.9%，且整體安全性可控。
另外還有百濟神州，今年 4 月，其新一代 Bcl-2 抑制劑 Sonrotoclax（BGB-11417）向維奈克拉正式發起了 " 頭對頭 " 挑戰，根據前期研究結果，Sonrotoclax 顯示出相比維奈克拉更強的效力和靶點選擇性，并且還具有克服常見的導緻維奈克拉耐藥性突變的潛力。此外，維奈克拉目前在國内僅獲批 AML 一項适應症，而 Sonrotoclax 正在開展四項注冊性試驗，且都已進入臨床Ⅱ期，上市在即。
不過，從目前來看，來自艾伯維的維奈克拉仍然是全球唯一獲批上市的 Bcl-2 抑制劑，其在 2016 年 FDA 上市後，銷售額已于 2023 年來到 23 億美元，并且未來還有上漲空間。據悉，維奈克拉當下仍處于快速跑馬圈地期，全球在研臨床超過 250 項，預計峰值銷售将在 2026 年達到 60 億美元。
圖 1. 國産主要 Bcl-2 抑制劑代表及進度
而在巨大的市場效應下，國産勢力早已暗潮湧動，并且正在向維奈克拉發起猛烈攻勢，當前除亞盛、百濟、正大天晴之外，諾誠健華、複星醫藥、麓鵬制藥等也加入了圍獵維克奈拉的行列。
苦等 20 年，換來 " 一家獨大 "
"Bcl-2 抑制劑 " 這座獨木橋，艾伯維走得并不容易。
據悉，Bcl-2 是一種抑制細胞凋亡的蛋白，于 1983 年被首次發現，正是由于它的高表達，才造就了腫瘤細胞頑強的生命力。因此，如果能有效抑制 Bcl-2 蛋白表達，就能引發腫瘤細胞的凋亡，從而發揮抗癌作用。
但這并不容易實現，這主要是因爲 Bcl-2 蛋白結合界面和結合口袋都比較大，因此很難通過設計小分子來達到阻斷結合的目的，再加上 Bcl-2 靶點還存在藥物輸送的問題，這進一步增加了成藥的難度。于是，在早期長達近 10 年的時間裏，多項相關研究最終都以失敗告終。
一直到 1996 年，時任雅培藥物研發總監 Fesik 才終于找到了破局之道，他通過将結合口袋切割成兩個片段的方式，隻要能夠找到與每個片段相結合的小分子，就能将其結合起來。按照這一思路，艾伯維（2013 年從雅培拆分成立）開始潛心專研，但中間仍然經曆了兩次失敗，直到 2007 年基因泰克的加入，雙方聯合研發并合力選出 ABT-199 這個較爲完美的化合物，才得以最終成功上市。
圖 2.2016-2024H1 維奈克拉營收情況（數據來源：艾伯維年報）
作爲全球首款且唯一一款 Bcl-2 抑制劑，維奈克拉上市後便開始迅速放量，加上今年上半年 12.51 億美元收入，維克奈拉當前總營收已超過百億美元，成爲繼修美樂、伊布替尼之後，艾伯維的第三大拳頭産品。不過，與修美樂、伊布替尼當前陷入增長瓶頸不同，維奈克拉仍處于快速上升期。
這一方面是因爲其适應症廣泛，包括 CLL/SLL（慢性淋巴細胞白血病）和 AML（急性髓細胞性白血病）等多個血液瘤疾病，這些疾病臨床需求普遍旺盛，且單價都較高，很容易起量；另一方面則是因爲其受到的市場沖擊較小，作爲全球唯一一款 Bcl-2 抑制劑，維奈克拉目前還擁有絕對的市場主導權。
但維奈克拉并非完美，當前仍然存在耐藥性和安全性問題。
據悉，在長期攝入維奈克拉之後，細胞内 BCL-2 蛋白的表達水平可能發生變化，這會導緻抗癌效果明顯降低。另外，突變的 BCL-2 基因也可能影響維奈克拉與 BCL-2 蛋白之間的結合，從而降低藥物的有效性，并且還會帶來一系列副作用，包括胃腸道反應、皮疹、中性粒細胞減少、血小闆減少、外周血腫等。
爲此，目前維奈克拉在給藥時是按照每周劑量逐步遞增的方案，推薦劑量爲第 1 周 20mg QD，第 2 周 50mgQD，第 3 周 100mg QD，第 4 周 200mg QD，至第 5 周及之後 400mg QD，直至疾病進展或不可耐受。即便如此，依然會出現嚴重的腫瘤溶解綜合征（TLS），自 2016 年 4 月獲批至 2021 年 10 月，英國不良事件報告系統（黃卡系統）共收到 28 份與維奈克拉使用有關的 TLS 疑似藥品不良反應報告，其中有 7 份爲死亡報告。
這無疑給後來者留下了彎道超車的機會。
國産猛踩油門
當前，在一些熱門靶點上，國内遠比國外積極，雙抗 ADC 是如此，Bcl-2 抑制劑也是如此。據 Insight 數據庫顯示，國内目前共有 16 款在研 Bcl-2 抑制劑已獲批進入臨床，這一數量遠超海外。
而之所以會如此熱衷，除了血液瘤當前還未被滿足的巨大臨床需求之外，還有很重要的一點是其商業化的兌現能力，這主要指的是被大藥企 BD 或者被收并購的潛力。
以國内目前在 Bcl-2 抑制劑進展最快的 APG-2575 爲例，其就具有被大額 BD 的潛質。這一方面是因爲其療效和安全性，據悉，在聯合 BTK 抑制劑阿卡替尼治療 CLL/SLL 患者時，初治人群中的 ORR 達 100%，複發 / 難治人群中的 ORR 達到 97%；而在安全性上，APG-2575 的 TLS 風險和中性粒細胞減少症發生比例也都更小。
圖 3.APG-2575 适應症情況及臨床進展（數據來源：海通國際研報）
另一方面則體現在适應症上，從目前臨床進展來看，血液瘤三大适應症 CLL/SLL、MM 和 MDS 都有望被 APG-2575 全部拿下，而維奈克拉目前在國内獲批的隻有 CLL/SLL 這一領域。此外，APG-2575 的 4 項全球注冊Ⅲ期臨床試驗也在快速推進，有望 2026 年在美國遞交新藥上市申請。
當然，擁有大額 BD 底氣的并不隻有 APG-2575，百濟神州的 Sonrotoclax 近期也在瘋狂上分。在剛結束的 ASH 年會上，百濟口頭報告了 Sonrotoclax 聯合澤布替尼一線治療 CLL 的 1/1b 期研究數據：共有 56 例患者進行了反應評估，ORR 爲 100%，而在所有劑量中，CR 率随着時間的推移而增加，總體 CR 中位時間爲 10.1 個月。事實上，Sonrotoclax 的現有數據正逐漸驗證，其在 CLL、AML、MM、WM 和 MCL 等常見适應症中成爲同類最佳 Bcl-2 抑制劑的可能性。
值得一提的是，除了 Sonrotoclax，百濟在 Bcl-2 抑制劑領域還有 BGB-21447，雖然其目前隻是在Ⅰ期臨床，但在臨床前研究中，BGB-21447 顯示出相較 Sonrotoclax 額外的效力和選擇性，并且還有更長的半衰期。由此可見，百濟神州已經形成 " 雙保險 "，正極力撼動着維奈克拉的霸主地位。
而除了亞盛和百濟，其他國産 Bcl-2 抑制劑也在猛追進度，目前基本都來到了臨床Ⅱ期，并且都具備成爲 best-in-class 的潛力。
比如諾誠健華的 ICP-248，其能夠誘導更長的緩解持續時間，并有望克服現有 Bcl-2 抑制劑的耐藥性問題；又比如麓鵬制藥的 LP-108，其對既往經 BTK 抑制劑治療失敗的 R/RCLL/SLL 患者的 ORR 達到了 70%，而且在每日一次快速的劑量導入模式下，未觀察到 TLS；另外還有正大天晴的 TQB3909，其在 CLL/SLL 患者的緩解率達 88.9%，37.5% 的 B-NHL 患者獲得緩解，且整體安全性可控；最後是複星醫藥的 FCN-338，其聯合阿紮胞苷或化療治療髓系惡性血液疾病的研究已處于 II 期臨床，并且還有多項臨床也已進入關鍵階段。
不難看出，國産 Bcl-2 抑制劑當前都在加速撞線，圍獵維奈克拉的态勢已經愈發兇猛。而這也意味着一場大戰已經在所難免，無論是對于維奈克拉的直接沖擊，還是國産 Bcl-2 抑制劑之間的暗自較勁，都将很快上演。
野心不止于此
從适應症來看，Bcl-2 抑制劑主要應用于血液瘤，而由于其高發性與高惡性特點，相關藥物市場規模極爲龐大。根據貝哲斯咨詢數據，2024 年全球血液惡性腫瘤治療藥物市場規模達 400 億美元，預計在 2024-2029 年預測期内 CAGR 增長達 6%。
圖 4. 目前全球已獲批上市的 6 款 BTK 抑制劑情況
據悉，在靶向藥出現之前，化療是治療血液瘤的标準療法，直到 2013 年第一款 BTK 抑制劑伊布替尼的誕生，血液瘤的治療格局才發生根本性改變。而在這之後，阿斯利康的阿可替尼和百濟神州的澤布替尼等多款 BTK 抑制劑相繼獲批上市，并以更好的療效和更穩定的安全性，逐步替代化療作爲血液瘤患者的最優選擇。
不過，BTK 抑制劑仍然有局限性。據業内人士透露，無論哪種 BTK 抑制劑，随着持續治療的亞克隆的進化和選擇，其都有很大可能會導緻疾病複發和對這些藥物的耐藥性。因此，亟需找到一種可以獨立或聯合解決 BTK 抑制劑 " 治療死角 " 的新型藥物。剛好，Bcl-2 抑制劑就可以做到這一點。
圖 5.BTK 信号傳導通路（圖源：制藥在線）
具體而言，相比于單藥，Bcl-2 與 BTK 聯合用藥在提高療效和減少耐藥等方面都更有優勢：BTKi 可以使 CLL 細胞從淋巴結脫落，然後由 BCL-2 抑制劑誘導循環系統中的腫瘤細胞凋亡，這就相當于一邊在給腫瘤細胞增殖 " 踩刹車 "，一邊又在爲其凋亡 " 轟油門 "。
正是基于此，這種聯合療法正在成爲血液瘤長期治療的一線标準。據悉，目前能夠通過旗下藥物獨立完成聯合療法的企業隻有三家，分别是艾伯維、百濟神州和諾誠健華，這三家都擁有屬于自己的 BTK 抑制劑與 Bcl-2 抑制劑。以艾伯維爲例，其目前進展最快，因爲擁有唯一一款獲批上市的 Bcl-2 抑制劑，其已率先支撐伊布替尼完成了第一項聯用上市：2022 年 8 月，歐盟委員會批準擴大伊布替尼與維奈克拉聯合一線治療 CLL 成人患者。
緊随其後的是百濟神州，得益于澤布替尼在 2022 年 " 頭對頭 " 擊敗伊布替尼，再加上 Sonrotoclax 較維奈克拉又有藥效上的優勢，因此被看作是艾伯維的最有力競争者。最後是諾誠健華，其剛剛公布了 BTK 抑制劑奧布替尼在治療 MZL 的臨床數據，12 例入組患者中有 6 例完成了中期療效評估，ORR 爲 100%，3 例患者完成了聯合治療并進入維持階段，ORR 同樣保持 100%。
而從各項數據來看，艾伯維、百濟和諾誠當前已經形成了三足鼎立之勢。那麽，對于自身還沒有 BTK 抑制劑的藥企來說，又該如何破局呢？答案是要找到适合于自身的強力隊友。
以亞盛爲例，雖然 APG-2575 是國内進展最快的 Bcl-2 抑制劑，但苦于自身沒有 BTK 抑制劑，亞盛在血液瘤的競争中仍然處于劣勢，這是因爲 APG-2575 的對手并非 Bcl-2 抑制劑單藥，而是 BTK 抑制劑 +Bcl-2 抑制劑的聯合用藥。爲此，早在 2020 年 6 月，亞盛就與阿斯利康建立了合作關系，雙方将共同探索 APG-2575 聯合阿卡替尼的臨床實驗。目前，該實驗已于今年 4 月開啓了随機Ⅲ期驗證性研究。
不過，在衆多業内人士看來，這并不是亞盛的最優選擇，這是因爲禮來旗下的第三代 BTK 抑制劑吡托布魯替尼擁有更好的療效，作爲 FDA 批準的首個且唯一一款非共價（可逆）BTK 抑制劑，其半衰期與生物利用度都顯著提高，而這都可以讓亞盛 APG-2575 更好借力。再加上禮來旗下目前還沒有較爲成熟的 Bcl-2 藥物，雙方合作的可能性大增。
當然，這都需要時間來驗證。但無論怎樣，BTK 抑制劑 +Bcl-2 抑制劑聯合用藥的方式一定是未來血液瘤治療的首選，激烈競争也将由此拉開。而 Bcl-2 抑制劑作爲最強輔助，它的戰略意義也不僅僅是貢獻營收，同時還可以穩固企業自身在 BTK 藥物市場的地位。就比如艾伯維，雖然伊布替尼受到了市場沖擊，但與維奈克拉的結合，又使其煥發先機，重新站在了競争面的有利位置。
這無疑是一個大趨勢，而未來誰能勝出，一定是在達到更高療效的同時，又能保持穩定的安全性。這場 " 大戰 " 即将打響，艾伯維目前有一定的先發優勢，但以亞盛和百濟爲代表的國産也在瘋狂追擊。
