出品 | 虎嗅醫療組
作者 | 陳廣晶
編輯 | 陳伊凡
頭圖 | 《絕命毒師》劇照
" 免疫之王 "，想當藥王可太難了！
随着跨國藥企陸續公布 2022 年業績報告，新一輪 " 藥王 " 争奪賽結果揭曉。出乎很多人意料，修美樂（艾伯維的阿達木單抗）第 11 次蟬聯，K 藥（默沙東的帕博利珠單抗，俗稱 "K 藥 "）封王之路又一次落空了。
艾伯維公開的數據顯示，修美樂上一年銷售額 212.37 億美元，相比緊随其後的默沙東的 K 藥——銷售額 209.37 億美元，僅高出了 3 億美元，險勝一局，給 K 藥的封王之路，又徒增了一道波折。
K 藥是 PD-1 抑制劑，有 " 免疫療法基石 " 之稱。其适應症廣泛，在全球範圍内至少有 30 個适應症，涉及 18 種癌症。2014 年獲批以來，該産品銷售額保持較快增長，2022 年同比增幅達到 22%。按照業界分析，該藥早就已經登頂全球藥品銷售排行榜了。
然而，2019 年以來，老 " 藥王 " 修美樂以愈發微小的優勢壓制 K 藥，讓後來者看到老 " 藥王 " 延綿不絕的生命力。
數據來自：艾伯維年報、默沙東年報、公開資料 / 虎嗅制圖
" 藥王 " 想要持續坐穩寶座并不容易。每個暢銷新藥的市場，都像在大草原上悠然吃草的瞪羚，随時都有強敵環伺，一旦新藥的專利過了保護期，這些潛在的獵手立即就會撲上來分而食之。
因此圍繞暢銷藥專利，藥企間的 " 攻防戰 " 異常激烈。盡管 " 藥王 " 也都會有防守策略，但是從曆代 " 藥王 " 的情況看，關鍵的專利保護期一過，銷售額、價格 " 斷崖式 " 下滑基本上還是常态。
比如上一代 " 藥王 " 立普妥（輝瑞的血脂調節劑阿托伐他汀鈣），2011 年核心專利過期，2012 年銷售額直接腰斬，跌幅接近 59%。2004 年首次成爲 " 銷冠 "，立普妥隻做了 8 年 " 藥王 "。
老藥王修美樂爲何能蟬聯藥王如此之久？在修美樂和 K 藥 " 你追我趕 " 不斷推高銷售額的同時，醫藥市場也出現了明顯斷層，下一個有潛力與這兩種抗體藥一較高下，且能夠年銷 200 億美元的創新藥是誰？會在哪個賽道誕生？
在全球尋找新藥王的過程中，中國新藥也受到海外藥企的青睐，成爲 " 搶購 " 的對象，中國新藥也有機會做 " 藥王 " 嗎？
頂着罵名，老 " 藥王 " 狂飙 20 年
修美樂能夠在 11 年裏穩坐 " 藥王 " 寶座，确實在醫藥界創下了一個 " 神話 "。隻是這個 " 神話 " 誕生有其特殊性，也有很多廣受诟病之處，正因如此，極難複制。
修美樂是艾伯維的專利藥 " 阿達木單抗 " 的商品名，通過抑制腫瘤壞死因子（TNF-α）來治療風濕性關節炎、強制性脊柱炎、銀屑病（俗稱 " 牛皮癬 "）等。
簡單理解，TNF-α 是細胞釋放的一種物質，通過破壞體内的生态環境來促進惡性疾病發展。抑制這種物質，就可以在一定程度上治病。這個靶點也被行業人士稱爲 " 最值錢的靶點 "。
今天抗體藥物已是醫藥市場的主力，在全球銷售額 TOP10 的藥物中，絕大部分都是抗體藥等大分子藥物。
然而，在上世紀七八十年代，小分子藥還是市場主力，人們普遍認爲隻有研發小分子藥物才有 " 錢途 "，這令大分子藥物的起步很不容易，可以說是舉步維艱。就連相關領域的諾貝爾獎獲得者在當時也很難申請到研究經費。研發出修美樂的 Knoll 也曾被華爾街評價爲 " 沒有重磅藥供應的毫無價值的公司 "。
第一個 TNF-α 抑制劑 1998 年在美國獲批，盡管該藥是嵌合免疫球蛋白，有 25% 是鼠源，容易受到人體免疫系統攻擊（免疫原性），上市後還是展現出了較好治療效果，後來研發它的生物技術公司 Centocor，還被跨國巨頭強生以 49 億美元的價格收購了。
修美樂是第一個全人源單抗類藥物，更容易被人體接受，也更具優勢，這一特性使其後來居上，以第三個 TNF-α 抑制劑的身份很快超過前兩個 " 前輩 " ——美國生物技術公司 Centocor 的英夫利昔單抗（後被強生收購）、美國制藥公司 Immunex 的依他奈特（後被安進收購）。不過，真正讓它坐穩 " 藥王 " 寶座的卻并非這些硬實力，反而是專利圍牆和漲價這些商業招數。
醫藥人将修美樂的成功定義爲 " 商業上的勝利 "。
因爲修美樂作爲一款上市 20 多年的老藥，其穩坐 " 藥王 " 的位置，确實難免有搞壟斷，阻礙藥品創新之嫌疑，也确實增加了患者的負擔。
2016 年修美樂活性成分的專利保護已經過期，但是其外圍專利鑄造的高牆，覆蓋了從适應症到制備方法，再到預裝注射器的多個領域，至少有 257 個項權利要求，充分利用了法律對專利的保護，編織了一張緻密的 " 防護網 "。
一旦有競争對手觸網，母公司艾伯維就會訴訟予以強烈反擊。最典型的侵權案例中，艾伯維一口氣提出了 1600 個權利要求，直接把對手打蒙。同時，糾纏不清的專利官司，也在客觀上拖延了競品商業化的時間，令對手頭痛不已。
來自《中國科技信息》
特别是生物藥不同于化學藥，除了藥品本身，生産的過程、制備的工藝等，都會影響産品的藥效、安全性等。在這個過程中，修美樂的任何微小的改進，都是創新，都可以獲得專利保護，成爲生物類似藥企業難以逾越的障礙。
最後，艾伯維最頑強的對手德國制藥巨頭勃林格殷格翰，也不得不放棄抵抗，與艾伯維簽下了和解協議，同意将其生物類似藥推遲到 2023 年再上市。與之類似，艾伯維與至少 9 家競争對手一一簽訂協議，通過讓渡歐洲市場，換取美國市場的方式延長修美樂在主要市場的獨占期。
艾伯維之所以會選擇美國作爲 " 最後的陣地 "，首先是因爲美國市場是全球最大的醫藥市場，而且修美樂在這個市場的收入占比也更高。其次是美國的專利保護制度對他們更有利，2016 年安進挑戰修美樂專利訴訟失敗也給了艾伯維勝利的信心。後來的事實也證明了艾伯維做出了正确的選擇。
2017 年，當時的艾伯維中國總經理歐思朗，在接受 21 世紀經濟報采訪時曾公開自信表示，我們有信心幾年内都不太可能有生物類似物足以挑戰這麽全面的專利保護。
在排除競争者的同時，艾伯維在美國的持續漲價也加重了醫療支出的負擔。爲此美國國會曾公開指責該公司罔顧患者、隻顧追求利潤。根據美國官方統計，2009 年到 2019 年的 10 年間，修美樂的價格大漲了 18 倍，每支售價一度足足比歐洲、澳大利亞等高出了 1000 多美元。
盡管被指着鼻子罵 " 貪婪 "，修美樂在 2021 年初還是高調漲價 7.4%。這也推動該藥全球年銷售又上了一個台階——突破了 200 億美元。
上一代 " 藥王 " 專利到期，接力棒交給誰
2023 年，修美樂上市 21 年，累計銷售額超過了 2100 億美元。實際上，修美樂之所以有這麽強大的專利圍牆，并不是真的有不可逾越的創新，也遠未達到藥到病除的程度，隻是用于緩解自身免疫性疾病的症狀，且臨床應答率最低的時候隻有 20% 左右。
這令業界對該藥頗有微詞，甚至認爲這是對創新的一種阻礙。修美樂暢銷 20 多年，不僅将艾伯維推進了世界 500 強企業，也創下了創新藥銷售的 " 神話 "，但程序正義與結果正義的矛盾，讓很多專業人士開始懷疑專利保護的意義。
原因是，在修美樂出現至今的 21 年間，不僅質優價廉的替代品一直無法上市，吉利德的抗丙肝小分子藥複方索非布韋 / 雷迪帕韋、新基的來那度胺、強生的伊布替尼等多款發展勢頭迅猛，有望沖擊 " 藥王 " 的暢銷藥，其生命周期也相繼過了沖進更大的導入期、成長期，進入趨于平穩的成熟期，甚至步入了衰退期。
如今，無論如何，修美樂時代也不可避免到了終結的時候。
2023 年 1 月，艾伯維與競争者的協議到期，修美樂在美國的首款生物類似藥獲批。艾伯維首席執行官 Rick Gonzalez 在年初的摩根大通醫療保健會議上也不得不承認，随着第一批生物類似藥上市，修美樂的銷售收入将于下半年大幅下滑。
根據權威期刊 Nature 預測，2023 年 " 免疫之王 "K 藥将取代修美樂成爲新一代 " 藥王 "。
作爲免疫治療的基石，PD-1 抑制劑仍然被行業看好。
根據全球醫藥健康領域行業咨詢及市場調研機構 Evaluate Pharma 預測，到 2026 年，K 藥和另一款 PD-1 抑制劑，跨國藥企 BMS 的歐狄沃（俗稱 "O 藥 "）将成爲全球暢銷藥的前兩名，其中 K 藥年銷售額 249.1 億美元，遠超排在第二位的 O 藥的 126.77 億美元。
數據來自：Evaluate Pharma、各公司 2022 年年報 / 虎嗅制圖
不過尴尬的是，K 藥剛剛登頂，就面臨 " 中年危機 "—— 5 年後（2028 年）它就将面臨關鍵專利到期帶來的挑戰。近年來，在新适應症、聯合用藥臨床試驗中，默沙東的 K 藥、羅氏的 PD-L1 抑制劑（俗稱 "T 藥 "）等也是不斷傳來失敗的消息。
從近年來的趨勢看，跨國藥企對生物類似藥的熱情已經大大減退，取而代之的是同類新藥之間的競争。比如 PD-1、PD-L1 領域，全球已經有十多個産品獲批，同時在研的藥品也有 150 多個。這讓 " 修美樂式 " 的堅固的外圍專利圍牆難以形成，其市場被蠶食的風險更大。
基礎研究遲遲沒有突破、新靶點發現越來越難，前述 Evaluate Pharma 的預測數據也充分展示了，新冠疫情逐漸落幕，修美樂、K 藥相繼遭遇 " 專利懸崖 " 沖擊的趨勢之下，各大跨國巨頭後繼乏力的恐慌，以及新一代 " 藥王 " 出現斷層給行業帶來的焦慮。
從近年來的全球銷售額 TOP10 藥品銷售情況看，修美樂、K 藥已經與第三名拉開了距離，K 藥之後，還能否再有類似修美樂、K 藥的年銷超過 200 億美元的 " 藥王 "，藥王會在哪個賽道出現也都是懸念。
在過去幾年裏，這一隐患早已顯現，各大藥企都在通過增加研發投入、收購新藥、藥企的方式，來尋找新的 " 現金奶牛 "。
根據 2022 年年報，全球藥企研發投入 TOP10 的總金額約爲 1076 億美元。其中，羅氏、默沙東、諾華、賽諾菲，都保持了 10% 以上增長。
2022 年全球研發投入最高藥企 TOP10 藥企名稱研發投入（億美元）研發投入在營收中占比（%）研發增長（%）1 羅氏 176.7525%10%2 強生 146.0315%-1%3 默沙東 135.4823%11%4 輝瑞 114.2811%-17%5 諾華 99.9620%11%6 阿斯利康 97.6222%1%7 百時美施貴寶 95.0921%-16%8 賽諾菲 73.1516%15%9 禮來 71.9225%3%10 葛蘭素史克 66.1919%-8%
數據來自：各公司 2022 年财報 / 虎嗅制圖
另據投資機構豐碩創投統計，2022 年醫藥領域發生的并購事件共有 114 件，總金額 848.63 億美元，同比增加了 11.2%。
金額最高的并購案出現在自身免疫性疾病領域，總價 283 億美元，第二位是輝瑞在神經系統罕見病上的布局，總金額 116 億美元；溢價超過 100% 的并購案主要集中在基因療法、寡脫氧核苷酸等較爲前沿的領域，涉及的适應症也主要是腫瘤、罕見病、自身免疫性疾病等。
這也從側面反映出了各大藥企的傾向性。私募基金 Forcefield Ventures 合夥人馮孝文博士也向虎嗅預測，自身免疫性疾病用藥和腫瘤用藥還将是新一代全球 " 藥王 " 的誕生地。客觀上，多發性硬化症等自免疾病患者衆多，病程漫長，卻還沒有可治愈的藥物，乳腺癌、肺癌等常見腫瘤的現行治療藥物仍存在明顯局限，有其提升空間。
誰能在這個 " 真空期 " 橫空殺出，解決這些未被滿足的臨床需求，誰就有機會續寫下一段财富故事。
新一代藥王的競争中，中國藥企有機會嗎？
中國醫藥産業研發基礎差，生物制藥産業也缺乏國際競争力。
根據中國藥科大學錢靜怡、餘正教授對中國生物制藥産業國際競争力的分析，中國生物制藥産業在國際上的市場占有率與發達國家仍然有較大差距；在比較優勢方面，也缺少競争力。
不過，中國的優勢也很明顯。
包括自然資源方面，中國有豐富的生物物種資源、有更多可供提取的有價值的活性物質；人才方面，中國的 " 工程師紅利 " 仍然存在，同時有大量的高校和科研機構，可以提供豐富的人力資源——中國創新調查制度監測評價顯示，截至 2021 年，中國研發人員總量是 572 萬人年，穩居世界第一；從需求上說，随着人口老齡化的深入，中國也正在成爲生物醫藥産品數一數二的需求國。再加上政府層面對生物醫藥産業的政策支持和投入，産業發展有望進入快車道。
可以說，中國發展生物醫藥的過程中，劣勢明顯，潛力也是很大的。
事實上，目前中國新藥研發好的方面已經在展現。在跨國藥企尋找新一代全球 " 藥王 " 的路上，中國新藥也在扮演越來越重要的角色。
2022 年，中國 license-out（對外許可）的數量創下曆年新高，達到 44 項。默沙東、賽諾菲等跨國巨頭，甚至國外的生物技術公司，都在引進中國新藥，涉及 ADC、雙抗、PD-1 等熱門領域，總金額最高達到 93 億美元，首付款的金額最高達到 5 億美元。
比如：默沙東這兩年就與中國的石藥集團、科倫藥業圍繞 ADC 達成多項合作協議，總規模超過百億美元，僅在科倫一家就買了 7 個 ADC 項目。
而且，中國也有潛在的 " 王牌藥 " 上市了。
就在去年年底，百濟神州公布了其自主研發的 BTK 抑制劑澤布替尼，與這一領域的 " 霸主 " 伊布替尼 " 頭對頭 " 研究結果，在這項覆蓋歐、美、中、澳等多個國家和地區，652 人入組，中位随訪 24.2 個月的試驗中，澤布替尼不僅達到了主要終點，而且客觀緩解率（ORR）80.4% 比伊布替尼的 72.9% 更優，在安全性方面，房顫或房撲發生率也更低。
這充分展現了澤布替尼在 BTK 抑制劑領域的實力。
BTK（布魯頓氏酪氨酸激酶）是人體 B 淋巴細胞的調節物質，會參與到這類細胞的發育、成熟、增殖和凋亡過程中。淋巴 B 細胞如果發生癌變，BTK 就會表現得異常活躍。抑制 BTK 的活性，也就會抑制淋巴腫瘤的生長。
伊布替尼是這一賽道上市最早的藥品，2021 年巅峰時期，年銷售額超過了 97 億美元，一度被認爲是 " 藥王 " 候選者。2022 年該藥銷售額首次下滑，約爲 83 億美元，越來越多競争者的入局正在分食它的市場。
澤布替尼能否借此機會後來居上？
中國新藥市場内卷嚴重，圍繞經典的靶點，往往布局者衆多，這種 " 卷 " 确實使競争更加殘酷，且有浪費資源的嫌疑，但是同時，它也迫使中國藥企做更深入的研究。
在最卷的 PD-1 領域，中國生物技術公司康甯傑瑞推出了全球首個皮下注射的 PD-L1 抑制劑，搶到了羅氏、輝瑞、默沙東等一衆跨國巨頭的前面。
另外，南京傳奇生物的 CAR-T ( 西達基奧倫塞 ) 作爲第二款登陸美國市場的中國新藥，也是 Best-in-class（同類最優）的産品。
事實是，新靶點、新機制的出現，往往催生一批藥企争先恐後地開發相應管線，以期搶占市場先機和政策紅利，但這樣的競争下，最先上市的藥往往不是效果最好的藥，這也給後來者提供了機會。
昔日藥王無論是輝瑞的立普妥（阿托伐他汀鈣），還是艾伯維的修美樂（阿達木單抗），包括 " 準藥王 " 默沙東的 K 藥（帕博利珠單抗）都不是同賽道第一個獲批的藥物。
中國藥企擅長快速跟随，有機會找到更好的化合物，但是如果滿足于 me-too，甚至 me-worse，恐怕還是沒有前途。在藥物供給側改革下，他們迫切需要創新轉型，從 me-too 到 me-better，随着新研發技術的應用與中國藥企内功的精進，中國正在更多新藥領域開發的管線也有望取得更大進展。
也隻有這樣，擅長跟随的中國醫藥界，才能發揮出沖擊大藥，甚至藥王的潛力。
在部分前沿領域的研究上，中國也并不遜色。
北京大興生物醫藥産業基地管委會前不久組織的 "2023 年第一期中國藥谷院士專家大講堂 " 上，生物信息學家、中國科學院院士陳潤生表示，" 精準醫學研究已成爲新一輪國家科技競争和引領國際發展潮流的戰略制高點 "。
在與之息息相關的核酸藥物、基因編輯療法等技術方面，中國的研究進展并不落後，仍然有突圍成功的可能。
當然，技術隻是前提，決定 " 藥王 " 之争成敗的關鍵還要看商業化能力，更需要足夠的運氣。
在國際化水平剛剛起步的情況下，中國新藥要得到世界認可，不僅需要更多有影響的新藥面世，打響中國創新品牌，還要在銷售上有更大的突破。目前從數據上看，中國新藥，即便是澤布替尼、西達基奧倫塞銷售額都不到全球市場的 1%。
這意味着，不僅要有好藥，更要有好的營銷理念、市場策略和模式。
" 未來，在生态産業持續支持、商業拓展逐漸成熟的條件下，由中國的創新藥企研發出全球銷售額前五的藥物是完全有可能的。" 馮孝文博士告訴虎嗅。
