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文｜氨基觀察
挑戰專利不是技術問題，也不是法律問題，它是一種商業策略。" 挑戰專利不是專利有瑕疵，而是挑戰本身可以獲利。專利訴訟是在利用法律的平均機會獲利；如果你手裏的籌碼足夠多，并且相信你總會赢幾把，那麽必然的結果就是：你下的注越多，你就赢的越多 "。
—— Martin Voet 《仿制藥挑戰專利》
2021 年 6 月以來，伴随着專利法第四次修訂正式施行，中國版的藥品專利鏈接制度正式拉開大幕。
如今，運行兩年半後，首個吃螃蟹的藥企終于出現。
1 月 2 日，國家藥監局官網顯示，中國生物制藥旗下企業正大天晴研發的依維莫司片（晴維時）正式獲批上市。
晴維時由此成爲國内藥品專利鏈接制度實施以來，首個以 " 首仿獲批 + 首個挑戰專利成功 " 的身份，獲得 12 個月市場獨占期 " 獎勵 " 的仿制藥物。
一直以來，全球仿制藥企在美國市場對于首仿都情有獨鍾，這是因爲在藥品專利鏈接制度下，首仿能夠拿到 180 天的獨占期，進而采用合适的定價獲取最大的利潤。
最典型的就是當年巴爾制藥公司成功挑戰，年銷售額 24 億美元的重磅原研藥百憂解，其仿制藥上市 6 個月後，市場份額便達到 82%，獲利約 2.5 億美元。
首仿藥的巨額回報，吸引着衆多海内外仿制藥企的激烈争奪。而此前國内并無相關制度，直到 2021 年一系列有關專利鏈接的具體辦法和規定相繼頒布并實施，才彌補了這一制度空白。
彼時，市場期待着這能極大促進國内企業積極研究以專利挑戰模式及早布局首仿的熱情，有利于提高仿制藥企業研發質量。
但事情，似乎沒有那麽簡單。
藥品專利鏈接
所謂藥品專利鏈接制度，顧名思義，其主要起 " 鏈接 " 作用，是仿制藥上市批準體系與創新藥品專利體系相 " 鏈接 "，即仿制藥注冊申請應當考慮先前已上市藥品的專利狀況，從而避免可能的專利糾紛。
與以往的專利糾紛相比，其可以理解爲更爲特殊的專利糾紛，其特殊性體現在時間上，藥品專利鏈接制度的存在将以往的專利糾紛解決前置化，可将糾紛放置到仿制藥上市審批階段。
說到藥品專利鏈接，必然離不開美國的 Hatch-Waxman 法案。這一 1984 年創設，号稱既鼓勵創新又保證藥品可及性，期冀在原研藥企和仿制藥企之間達成一種利益平衡的法案，從出台就包括了四個方面的内容：數據保護、專利保護期補償、Bolar 例外和專利鏈接。
具體到美國的藥品專利鏈接制度，核心分爲 4 個版塊，桔皮書制度、專利聲明制度、遏制期制度以及首仿藥獨占期制度。
根據 Hatch-Waxman 法案，仿制藥申請人在提交仿制藥上市申請時，需依據桔皮書向 FDA 提交新藥申請（ANDA）；專利聲明則分爲四種，1. 被仿制藥無專利；2. 被仿制藥專利已過期失效；3. 被仿制藥具有專利，但仿制藥申請人承諾在該專利到期前不上市；4. 被仿制藥專利無效或仿制藥不侵權，并通知原研藥專利權人。
仿制藥申請人若提起第 4 項聲明（PIV），即專利挑戰，則須在 20 日内通知專利權人，專利權人需要在起訴期 45 日内選擇是否對仿制藥申請人提出訴訟，若專利權人決定提起訴訟并告知 FDA，那麽，仿制藥申請人的藥品申請将在遏制期 30 個月内不被批準上市，但遏制期不會中止藥品評審機構的技術審評工作。若仿制藥申請人勝訴，且是首仿藥，可以批準上市，将獲得 180 天的市場獨占期。
不難看出，專利挑戰和遏制期制度構成了美國藥品專利鏈接制度的核心基礎。通過專利挑戰，仿制藥企業可以尋求在專利到期前上市仿制藥，但是，30 個月的遏制期也會被專利權人用于推遲仿制藥競争，從而延長其市場獨占期。
國内的藥品專利鏈接制度則是在美國制度之上改進而來，整體思路類似，核心不同在于 4 類聲明以及等待期、市場獨占期。
根據國内的《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法（試行）》，化學仿制藥申請人提交藥品上市許可申請時，應當對照已在中國上市藥品專利信息登記平台公開的專利信息，針對被仿制藥每一件相關的藥品專利作出聲明，聲明分爲四類：
1 類：登記平台中沒有被仿制藥品相關專利信息。
2 類：登記平台收錄的被仿制藥品相關專利權已終止或者被宣告無效，或者仿制藥申請人已獲得專利權人相關專利實施許可。
3 類：登記平台收錄有被仿制藥品相關專利，仿制藥申請人承諾在相應專利權有效期屆滿之前所申請的仿制藥暫不上市。
4 類又分爲 4.1 類和 4.2 類。4.1 類：登記平台收錄的被仿制藥品相關專利權應當被宣告無效；4.2 類：仿制藥未落入登記平台收錄的被仿制藥品相關專利權保護範圍。
專利權人可以在 45 日内向法院提起訴訟或者向國務院專利行政部門請求行政裁決，在糾紛解決期間，藥監部門對化學仿制藥注冊申請設置 9 個月的等待期。
而對于 4.1 類挑戰專利成功并首個獲批上市的化學仿制藥，給予市場獨占期，在該藥品獲批之日起 12 個月内不再批準同品種仿制藥上市，共同挑戰專利成功的除外。
美國的仿制藥專利挑戰成功的市場獨占期是 180 天，我國規定的獨占期則是 12 個月，是美國時間的兩倍。結合我國的實際情況來看，12 個月比較合理。太長，創新藥企業會有意見，太短又會失去激勵的意義。
挑戰專利經營之道
2001 年，巴爾制藥公司成功挑戰當時年銷售額 24 億美元的重磅原研藥百憂解，其仿制藥上市 6 個月後，市場份額便達到 82%，獲利約 2.5 億美元。
由于 180 天獨占期的存在，因此通過專利挑戰争奪首仿，成了全球仿制藥企在美國市場的一大重要工作。
TEVA 是全球仿制藥龍頭，盡管當下遭遇重重危機，但美國每 6 個處方藥中就有一個來自于 TEVA，這是一個既定的事實。
而自成立至今，TEVA 已經有 120 年的曆史，但其真正發迹，是在美國 Hatch-Waxman 法案出台之後。挑戰專利則一直是 TEVA 仿制藥策略的核心。
TEVA 甚至有一些經典的經營銘言：吃掉别人，不要被别人吃掉；挑戰專利隻看價值，不看難度；正是因爲有價值人家才和你打官司；挑戰他，挑戰赢不下，就收購他。
爲了挑戰原研藥企專利，TEVA 很早就開始在全世界範圍内建立強大的法律隊伍。據說，TEVA 有 130 個專業的專利律師每天的工作就是查閱專利，找專利藥的專利漏洞，以便啓動專利挑戰。近幾年 TEVA 在美國向 FDA 提交 PIV 挑戰數量沒有印度企業提交的多，但是，TEVA 在首仿挑戰資格的獲取量一直遙遙領先與競争對手。
2006 年，TEVA 的 CEO 在和記者談話時提到：" 全球各地有很多高水平的律師爲 TEVA 工作，我認爲我們的律師隊伍是 TEVA 把其他企業遠遠抛在身後的主要原因。" 當時的 TEVA 進行着 15 個專利訴訟官司，提交了 160 個 ANDA，88 個專利挑戰。
10 年之後，美國共計 27 個專利挑戰品種中有 14 個來自 TEVA，通過專利挑戰 TEVA 收獲了當年專利藥總價值的 88%。
印度仿制藥企也頗爲重視挑戰專利。30 年多前印度藥企就進入美國的仿制藥市場，一開始一直醉心技術仿制，後來仿制藥的利潤越來越低，看到 TEVA、Mylan、Sandoz 通過挑戰專利飛速發展，在 2000 年左右，印度藥企開始在美國收購工廠，挑戰專利。
尤其是最近這些年，大有後來居上之勢。印度的仿制藥全球占有量約爲 20%，其在美國的市場占有量接近 40%，首仿比例接近 20%。
在這背後，則是直線飙升的專利挑戰、專利訴訟，2013 年，印度提交了約 500 個 PIV 專利挑戰，2015 年則提交了将近 800 個；最近幾年印度占到了美國專利訴訟的約 20%。
不難看出，由于首仿藥的巨額回報，吸引着衆多仿制藥企的激烈争奪。而挑戰專利也早已成爲這些仿制藥企重要的經營之道。
這是因爲，誰都不願放棄首仿挑戰的 180 天獨占權。而越是高市值藥物，越不願意承擔訴訟風險，越是有和解的可能。
業内一個公認的數字是：1984 年以來，專利訴訟案中仿制藥的勝率約爲 75%。這 75% 怎麽來的？總案例中：和解 50%，然後仿制藥和專利藥勝率各半，最後仿制藥的勝率 75%。
這也是爲什麽印度最近幾年采用 " 人海戰術 "，不管能不能獲取挑戰資格，凡是能提交 PIV 專利證明的都提交。即使不能挑戰成功拿到首仿，如果能與專利藥達成和解，也能獲得一定的利益。
除此之外，根據美國貿易委員會 FTC 的統計，平均每一個專利訴訟的仿制藥勝訴的收益爲 6000 萬美元，每一個專利訴訟的成本（仿制藥）爲 500 萬美元。
僅從訴訟角度來看，這似乎也是一筆劃算的買賣。
國内首個吃螃蟹的藥企
盡管首仿獨占期更長，但不同于海外仿制藥企對于首仿、專利挑戰的狂熱追求，國内仿制藥企對于發起專利挑戰的意願，并不強。
數據顯示，2019 年 -2022 年，我國首仿藥獲批量占仿制藥獲批量的比例分别爲 11.6%、10.1%、10.5% 和 8.5%，2022 年仿制藥企業提出 "4.1 類聲明（宣布原研藥專利無效）" 的僅占全年仿制藥申報量的 1.33%。
根據知産寶數據庫，2022 年 "4.1 類聲明 "（宣布原研藥專利無效）共涉及 23 個藥品品種的專利，"4.2 類聲明 "（仿制藥未落入相關專利權保護範圍）共涉及 97 個藥品品種的專利。如果剔除同一品種多種規格、所作聲明沒有給出對應的專利号、聲明所針對的專利已到期等情形，共 14 種藥品涉及 "4.1 類聲明 " 的專利挑戰。
從這一數據不難看出，藥企提出專利挑戰的意願并不強烈。而此前提出 "4.1 類聲明 " 的藥品中，僅有 2 個品種在國内尚沒有仿制藥上市。這也從側面說明，藥企提出聲明更多是出于申報品種注冊的流程需要，并不是因爲首仿藥獨占期的激勵。
當然，也有藥企是奔着首仿藥獨占期去的。比如首個吃到螃蟹的正大天晴。
1 月 2 日，國家藥監局官網顯示，正大天晴研發的依維莫司片（晴維時）正式獲批上市。
依維莫司是一種新型靶向治療藥物。諾華的依維莫司于 2009 年在歐盟和美國上市，2013 年 1 月在國内上市。近年來，其多個适應症獲批，全球市場銷售額也是水漲船高，2018 年、2019 年全球銷售額均超過 20 億美元，但 2020 年由于相關專利在美國等地區到期，在仿制藥的沖擊下，銷售額開始下滑。不過，在中國市場上，依維莫司銷售依然高速增長。
而早在 2018 年 11 月，正大天晴就完成了依維莫司片的生物等效性研究，2022 年 1 月按仿制藥 4 類遞交申報生産資料。在此之前，正大天晴于 2021 年 6 月到 8 月先後對依維莫司涉及的三件相關專利提交無效宣告請求。2022 年 2 月到 3 月，國家知識産權局作出裁定，宣告上述三件專利權全部無效。
由于，晴維時成爲了國内藥品專利鏈接制度實施兩年多以來，首個以 " 首仿獲批 + 首個挑戰專利成功 " 的身份，獲得 12 個月市場獨占期 " 獎勵 " 的仿制藥物。
仿制藥能否開新局？
盡管有着長達一年的市場獨占期，但國内仿制藥企提出專利挑戰的意願依舊并不強烈，原因不外乎以下幾點。
首先，仿制藥專利挑戰成本較高。
對于仿制藥企業來說，發起專利挑戰需要大量的人力物力，原研藥企業如果申請行政裁決，仿制藥企業還需要準備充分的舉證材料，這也将耗費大量的時間、财力。
而在應訴過程中，其發起挑戰的仿制藥會進入 9 個月的審評等待期。在此期間是否會有其他企業發起上市挑戰無法确定。
其次，仿制藥專利挑戰難度較大。
藥物專利一般包括化合物專利、晶型專利、組合物專利、用途專利等，不同分類的專利挑戰難度相差較大。其中化合物專利挑戰難度較大。美國 1994－2006 年曆年排前 20 位的新化學實體藥物的專利分類訴訟中，挑戰化合物專利的勝率僅爲 3%，和解率卻爲 42%。
挑戰專利和其他遊戲有着相同之處，" 卡位 " 很重要。由于化合物專利在産品專利池的專利到期日靠前，所以挑戰化合物專利的時間靠前。能不能赢下訴訟不要緊，丢了首仿的位置，挑戰就沒有意義了。因此，海外仿制藥挑戰者明知勝率不高，卻還要挑戰化合物專利。
但國内并非如此。梳理 2022 年度 4 類聲明情況會發現，涉及 "4.2 類聲明 " 的申報品種約涉及 "4.1 類聲明 " 的申報品種的 4 倍，說明藥企更傾向于通過持續研發和技術改進的手段，繞過原研專利保護範圍而不是發起專利挑戰，由此來避免專利糾紛、推動仿制藥順利上市。
再次，仿制藥企業也缺乏一定的專利挑戰經驗。
由于國内藥品專利鏈接制度仍處于實踐初期，國内仿制藥企業對于相關制度的理解尚不深入，也缺乏相關的實操經驗。事實上，除了人福藥業、廣東東陽光藥業這些以往在國外有過專利挑戰經驗的仿制藥企業，國内大部分企業對于專利挑戰以及相應的應訴措施往往準備不足。
2022 年 10 月 19 日，美國法院宣判東陽光挑戰諾華原研藥專利成功，其仿制的芬戈莫德膠囊即将在美國上市。
往前追溯，東陽光的芬戈莫德于 2010 年（即原研藥在 FDA 剛剛獲批時）啓動立項調研工作。經過 2-3 年的研發以及資料準備，東陽光趕在芬戈莫德的首仿日（2014.9.21）順利地向 FDA 遞交申報資料，2014 年 10 月底獲得 FDA 确認受理後，于 2014 年 11 月向諾華公司發出通知信。而後經曆長達數年的交鋒，才取得了最終的勝利。
藥品專利鏈接制度又是一套非常複雜的制度，無論原研藥企業還是仿制藥企業，要想利用制度尋求更好發展，都将面臨相當大的挑戰，需要提前、深入地做好相關研究和準備工作。
對于仿制藥企來說，請求宣告原研藥專利無效仍是專利挑戰的王道，但如何選準提起無效請求的時間和提交仿制藥申請的時間，從而保證能作爲首個獲批上市申請人和首個無效請求成功人而赢得 1 年的市場獨占期，将非常考驗仿制藥企做出時機決策。
除此之外，業内認爲醫保政策對首仿藥的支持力度不足。人福醫藥董事長李傑曾在 2022 年兩會期間将提交一份關于 " 雙首個仿制藥 " 的議案，建議延長 " 雙首個仿制藥 " 的市場獨占期，同時給予 " 雙首個仿制藥 " 更多激勵政策。
李傑指出當前的激勵制度，并未激發藥企加快 " 雙首個仿制藥 " 研發申報的熱情。而原因，一方面是因爲獲得 " 雙首個仿制藥 " 資格難度非常大、成本也非常高，12 個月市場獨占期不足以回饋企業前期專利挑戰和研發的大量投入；另一方面是因爲藥品集采和醫保談判，沒有對 " 雙首個仿制藥 " 給予優惠政策，來提升企業研發申報的積極性。
此次，晴維時成爲首個獲得 1 年獨占期的仿制藥，能否進一步激發仿制藥企專利挑戰的積極性還有待觀察。
事實上，随着中國醫藥創新轉型升級，創新研發實力不斷增強，本土企業和跨國企業的知識産權糾紛數量也有所增加。
無論是藥品創新，還是市場獨占的巨大商業誘惑，專利制度引發的利益博弈将是永恒的議題。而在集采倒逼下，國内仿制藥企業也到了從初級的價格競争進入高階的技術競争的階段。
對于仿制藥企來說，通過自主研發繞開某些核心專利壁壘，搶占首仿，無疑是值得鼓勵的。這對于推動中國醫藥産業創新升級将是很大的助力。
