本文系基于公開資料撰寫，僅作爲信息交流之用，不構成任何投資建議。
化腐朽爲神奇的療效，讓 CAR-T 成爲最受期待的抗癌療法之一；但百萬級的價格，緻使 CAR-T 療法的商業化并沒有達到預期中的高度。顯而易見，如何有效降低 CAR-T 療法的成本，正是決定 CAR-T 療法全面商業化爆發的關鍵。
縱觀已經上市的 CAR-T 療法，之所以成本居高不下，核心原因在于千人千樣的 " 定制化 " 屬性。CAR-T 療法需要采集每一位患者體内的 T 細胞，通過插入一段編碼嵌合抗原受體（CAR）的 DNA 片段，對患者自身的 T 細胞進行基因重新編程，從而産生即時和長期的影響。因此每個患者都需要一條單獨的生産線，而制備完成後的産品也僅限于患者自身使用。
基于 CAR-T 療法的此種特性，業界将所有患者都能使用的 " 通用型 "CAR-T 療法視爲破局方向。不過 " 通用型 "CAR-T 的細胞畢竟來自體外，很容易就引起機體排異反應，過高的副作用始終是阻擋在 " 通用型 "CAR-T 療法面前的一座大山。
對于 CAR-T 技術的未來，阿斯利康并沒有孤注一擲地押寶 " 通用型 "，而是在收購亘喜生物的 15 個月後，再次拿下了比利時生物技術公司 EsoBiotec 的所有權。EsoBiotec 專注于體内 CAR-T 療法的研發，這是一條完全不同的道路。
伴随阿斯利康的入局，體内 CAR-T 的熱度被點燃，CAR-T 的降本之路上又多了一種新的解題思路。
01
另一種底層邏輯
無論是傳統 CAR-T，還是 " 通用型 "CAR-T，都是先在體外進行 T 細胞改造，然後再輸入到患者體内，似乎體外改造生成 CAR-T 細胞是底層關鍵，但體内 CAR-T 并沒有遵循這一底層邏輯。
體内 CAR-T 技術是一種 " 自裝備 " 過程：通過保護性載體，将嵌合抗原受體（CAR）分子載送至患者 T 細胞内，并讓這些 T 細胞在體内自動轉化爲 CAR-T 細胞。
與傳統 CAR-T 療法相比，體内 CAR-T 并不需要從患者體内提取 CAR-T 細胞，也不需要提前進行淋巴細胞清除的預處理，不僅整個治療等待時間更少，而且它還是一種 " 通貨型 " 技術，無需專門的定制化處理。由于所有的 CAR-T 細胞均來自患者，因此大幅降低了 " 通貨型 "CAR-T 所遇到的細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經毒性的發生風險。
雖然體内 CAR-T 療法的原理并不複雜，但如何将 CAR 分子載送至患者 T 細胞内卻是問題的關鍵，載送 CAR 分子的保護性載體正是核心技術環節。根據載體的不同，體内 CAR-T 技術路徑再次向下延伸，共可以分爲病毒載體和非病毒載體兩大技術路線。
阿斯利康此次收購的 EsoBiotec，其核心資産正是創新的工程化納米體慢病毒平台（ENaBL），隸屬于病毒載體技術路線。這一路徑的代表公司爲 Interius、Umoja、Kelonia 等美國前沿 Biotech 公司。
除慢病毒載體外，病毒載體還包括腺病毒、逆轉錄病毒等其他載體。病毒載體會永久性地改變免疫細胞，通過特異性的 CAR 分子設計，從而使生成的 CAR-T 細胞具備清除癌細胞的能力。
去年 7 月，體内 CAR-T 龍頭公司 Interius 宣布，已獲得澳大利亞治療用品管理局（TGA）的人類研究倫理委員會（HREC）批準和臨床試驗通知（CTN）許可，以進行其在研體内 CAR-T 療法 INT2104 的臨床 1 期試驗，用以治療 B 細胞惡性腫瘤，标志着體内 CAR-T 療法正式進入臨床階段。或許也正是 INT2104 的強勢表現，吸引了阿斯利康對于體内 CAR-T 技術的關注。
在非病毒載體路線上，主要技術路徑爲脂質納米顆粒（LNP）遞送 mRNA 産生體内 CAR-T 細胞，代表公司爲 Capstan、Myeloid 和 Orna 公司。
不同于病毒載體的永久改變，mRNA 隻能讓 T 細胞暫時表達成 CAR-T 細胞，這就導緻其必須重複給藥，不過這也給劑量調整和給藥周期留下設計空間，可以在療效與安全性之間尋求平衡。
得益于 mRNA 強大的編碼能力，mRNA-LNP 技術被認爲具有更廣闊的想象空間。除了适用于血液瘤外，業界也正在探尋基于 mRNA-LNP 技術的 CAR-T 療法在實體瘤和自免領域的可能性。
諸多傳統 CAR-T 療法無法解決的問題，似乎可以通過體内 CAR-T 來解決。
02
阿斯利康的野望
拿下 EsoBiotec 公司，透露出阿斯利康對于 CAR-T 風口的渴望。
自 2012 年基因泰克前 CEO 帕斯卡爾 · 索裏奧特加盟以來，阿斯利康就将腫瘤設定爲未來的戰略重心。奧希替尼、阿卡替尼、度伐利尤單抗、德曲妥珠單抗等爆款頻出，涵蓋了三代 EGFR 抑制劑、BTK 抑制劑、PD-1 單抗、ADC 藥物等熱門賽道，但唯獨 CAR-T 賽道并沒有看到阿斯利康的身影。
縱觀全球 CAR-T 競争格局，吉利德、諾華、BMS 爲傳統豪強，強生通過引進傳奇生物的 Carvykti，也割據了屬于自己的市場。由于傳統 CAR-T 藥物靶點同質化較高，再加上高企的生産成本，這使得後來者很難再跻身進入這個賽道，這或許就是阿斯利康一直以來的遺憾。
圖：全球 CAR-T 療法 2024 年營收，來源：錦緞研究院
盡管阿斯利康錯失了 CAR-T 的第一次風口，但其卻對這個賽道垂涎三尺。早在 2023 年 12 月，阿斯利康就以 12 億美元的價格收購亘喜生物。亘喜生物的願景正是 " 引領下一代 CAR-T 細胞療法 "，其核心布局方向爲 " 通用型 "CAR-T、增強型 CAR-T 和雙靶點 CAR-T。可以說，亘喜生物就是阿斯利康下一代 CAR-T 療法競争的關鍵籌碼。
這一次，阿斯利康再次以 10 億美元的價格收購 EsoBiotec 公司，其中首付款爲 4.25 億美元，研發和監管裏程碑款爲 5.75 億美元。與亘喜生物類似，EsoBiotec 公司同樣是聚焦于未來的體内 CAR-T 技術，正好與亘喜生物形成戰略互補。
在 CAR-T 技術未來之路尚未确定的當下，阿斯利康正在全力填補所遺留的技術空白，這些動作透露出阿斯利康對于下一代 CAR-T 技術的關注，它并不想再一次錯過 CAR-T 風口。
03
新的競争早已開啓
阿斯利康布局體内 CAR-T 絕對是頗具前瞻性的做法，但在此之前，MNC 就已經多次開展體内 CAR-T 技術，這個賽道的競争其實早已開啓。
早在 2024 年 1 月，同樣錯過第一次 CAR-T 東風的艾伯維宣布與 Umoja 達成總金額 14 億美元的合作，兩家公司将利用 Umoja 專有的 VivoVec 平台共同打造體内 CAR-T 藥物。無獨有偶，安斯泰來也借由子公司 Xyphos Biosciences，與 Kelonia 公司達成一筆總金額近 8 億美元的合作，兩家公司将圍繞 Kelonia 公司的核心技術，共同開發體内 CAR-T 療法。
無論是 Umoja 公司，還是 Kelonia 公司，均是體内 CAR-T 療法的先行者。除了已經進入臨床的 Interius 公司外，這兩家公司幾乎就是體内 CAR-T 研發進度最快的公司，可見阿斯利康的動作并不是同樣也最快的。
圖：體内 CAR-T 研發進度一覽
當然，艾伯維與阿斯泰來均通過合作的方式布局體内 CAR-T，而阿斯利康則直接通過收購标的的方式親自下場，這也足以說明阿斯利康在體内 CAR-T 的布局決心更大。截至目前，阿斯利康應該算是針對下一代 CAR-T 療法布局最完全的企業，既有 " 通用型 "CAR-T，也有 " 雙靶點 "CAR-T，還有體内 CAR-T，或許在不久的将來，其就會補上 mRNA-LNP 路徑體内 CAR-T 療法的缺失。
縱觀全局，盡管 MNC 已經有所動作，但體内 CAR-T 依然是一門十分前沿的技術，後續仍有極大的不确定性。當年 " 通用型 "CAR-T 療法早期的臨床數據堪稱驚豔，但在後續推進過程中也遇到了副作用過高的問題，體内 CAR-T 會否遇到類似的問題？這依然是一個未知數。創新，必然伴随風險。
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