出品丨虎嗅科技組
作者丨蘇北佛樓蜜
編輯丨陳伊凡
題圖丨電影《困在時光裡的父親》
有一種疾病，被文學化的稱為 " 腦海中的橡皮擦 "，醫學上它被稱為阿爾茲海默症，但它也擁有一個略顯諷刺的稱呼—— " 老年癡呆 "。
兩年前，因為美國食品和藥物管理局 （FDA）堅持批準渤健的阿爾茲海默症藥物—— aducanumab，科學顧問小組以 8 票對 1 票反對批準，三名小組成員在 FDA 批準後辭職。
這一消息仿若就發生在昨日，但仍無法阻止如今渤健在該領域突飛猛進的決心。
當地時間 1 月 7 日，FDA 再次正式批準其研發藥物 lecanemab，這是有史以來第二種治療阿爾茨海默病的藥物，旨在解決該病的根源并減緩認知能力下降。
渤健喜上眉梢，但興奮情緒因部分患者服藥後死亡而蒙上陰影。
急迫的 FDA
獲批藥物主要以 "β 澱粉樣蛋白 " 為标記物，它是一種在阿爾茲海默症患大腦中積累的蛋白質。該領域的許多科學家認為，它是造成腦細胞死亡的原因，具體表現為奪走人們的記憶，最終徹底殺死腦細胞。但值得注意的是，在健康人的大腦中也發現了這種蛋白質的沉積物。
本次批準的藥物 lecanemab，将以 Leqembi 品牌銷售，由日本制藥公司 衛材和渤健合作開發，對于普通患者來說，Leqembi 每年的費用所帶來的壓力不小——26,500 美元。
FDA 的批準決策依托于一項大型試驗的結果，結果表明在 18 個月内，與安慰劑相比，Leqembi 治療使患者的腦内衰退減緩了 27%。這一發現是 Leqembi 類藥物在後期臨床試驗中的首次成功。盡管如此，專家們仍然對該藥物感到不安，尤其當考慮到其潛在的安全風險時。
雖然 FDA 在周五的公告中明确表明已經參考該試驗結果結果，但 Leqembi 的批準主要基于一項早期的研究。
研究招募了 800 多名早期阿爾茨海默病患者，并測試了不同劑量的 Leqembi 所産生的效果。研究發現，在 18 個月的治療期間，與安慰劑相比，接受最高劑量治療的患者認知能力下降速度較慢。但有一點需要說明，衡量結果根據的是衛材自己創建的量表。
FDA 認為，Leqembi 發揮了設計作用——分解一種叫做澱粉樣蛋白的腦蛋白的聚集體。II 期研究發現，856 名患者大腦中的斑塊含量減少，但沒有評估這是否會影響患者的認知能力。
稱為澱粉樣斑塊的蛋白質團塊（金色，在該計算機插圖中的藍色神經元之間）是阿爾茨海默病的标志。圖片來源：Juan Gaertner/Science Photo Library
早在 2021 年，FDA 同樣批準了另一種百健和衛材的藥物 Aduhelm ，它具有結合和消除澱粉樣蛋白質簇的能力，這讓它成為美國批準的第一種用于治療阿爾茨海默氏症的療法。
目前，尚不清楚 27% 的影響會對阿爾茨海默氏症患者的生活産生什麼影響，同時，這種影響是否會在 18 個月後持續存在也仍未可知，與此同時，FDA 表示，Leqembi 将僅用于輕度認知障礙患者。
僅以美國為例，輕症患者主要占總患者數量的十分之一，屬于 " 少數群體 "，
風險猶存
事分好壞，死亡是該藥物背後隐匿的怪獸。
試驗發現，雖然 Leqembi 似乎可以減緩阿爾茨海默氏症患者的認知能力下降速度，但期間仍發生了與該藥物相關的第三例死亡病例，這讓業内人士和患者開始擔憂它的安全性。
知名學術期刊 Science 獲得的醫療記錄顯示，一名 79 歲的佛羅裡達州婦女在服用該藥物後，先後經曆嚴重腦腫脹、出血以及癫痫發作，2022 年 9 月中旬，該患者正式死亡。
多位神經科學家認為，她的死亡很可能是由抗體 Leqembi 導緻。
佛羅裡達州一名婦女在臨床試驗中使用 lecanemab 之前，她的大腦（左）的 MRI 掃描有一些微出血——微小的出血（黑點，用箭頭标記）。之後（右），微出血更多且更明顯（用箭頭标記），圖片來源：Science
" 腦腫脹和微出血 …… 可能是研究藥物的嚴重副作用。" 萊頓大學的神經科學家和神經學家 Ellis van Etten 對外表示，病強調試驗研究人員應該對副作用展開嚴謹評估。
吊詭的是，上個月，該臨床試驗的贊助商日本生物技術衛材在一場阿爾茨海默氏症會議上沒有透露死亡人數，會上僅是詳細介紹 Leqembi 的 III 期試驗數據。
死亡事件是該試驗的延伸，部分科學家認為，衛材和渤健沒有披露這個案例，似乎是有些" 心虛"，但安全問題無法被鴕鳥精神掩蓋。
衛材将先前的死亡和腦損傷歸因于與 Leqembi 無關的因素，并且以患者隐私問題為由，拒絕對佛羅裡達州婦女的死亡發表評論。該公司發言人認為，在評估死亡時，應考慮試驗參與者的年齡和健康狀況。然而，根據死者的醫療記錄，該名佛羅裡達婦女除了早期阿爾茨海默病的迹象外，沒有明顯的健康問題。
伴着 FDA 及外界的壓力，衛材開始妥協，并于之後報告核心臨床試驗中的死亡人數，在 1800 名受試者中，有 13 人死亡。
考慮到研究人群的年齡和健康狀況，該公司表示，接受 Leqembi 和安慰劑組的死亡人數相似。但沒有公布每例死亡的細節，因此在大多數情況下，科學家們無法獨立評估 Leqembi 是否對死亡起到了 " 推波助瀾 " 的作用。
通常情況下，攻克澱粉樣蛋白抗體通常會導緻腦腫脹和出血，這種情況被稱為澱粉樣蛋白相關成像異常 ( ARIA ) ，Leqembi 在靶向可溶性 β 澱粉樣蛋白的同時，也與細胞外 β 澱粉樣蛋白 " 斑塊 " 結合。
其中，一半的阿爾茨海默病患者患都患有腦澱粉樣血管病 ( CAA ) 的病症，其中 β 澱粉樣斑塊取代了血管壁的平滑肌。當抗體去除這些斑塊時，血管會發炎和變弱，進而增加患者感染 ARIA 的風險。
盡管存在争議，但 lecanemab 的成功獲批将打開 FDA 加速批準的大門。衛材目前正與制藥公司禮來合作合作開發的單克隆抗體 donanema 正處于 III 期試驗，不少分析師認，FDA 将在未來幾周内決定是否批準 donanemab。
但我們能夠無視可能存在的淺層安全隐患嗎？面對這一不解，上文的三名專家以辭職昭示答案，但患者又該如何抉擇？
FDA 的快速審批，真的能提高阿爾茲海默症患者的生活質量嗎？或許在藥物上市後，更多數據才能帶來最終答案。
