麻省理工學院的神經科學家在成年大腦中發現了數百萬的 "沉默突觸"（silent synapse），這是神經元之間未成熟的連接，在面臨形成新記憶的需求時才會活躍起來。
目前為止，沉默突觸被認為隻存在于生命發育的早期階段，用于幫助大腦學習所遇到的新信息。然而，麻省理工團隊的新研究表明，在成年小鼠的大腦皮層中，約 30% 的突觸是沉默突觸。
研究者認為，這些沉默突觸也許有助于解釋成年大腦如何持續形成新記憶、學習新事物，而不需要修改已有的普通突觸。
本研究的第一作者、麻省理工的研究生迪米特拉 · 瓦爾達拉基（Dimitra Vardalaki）表示："這些沉默突觸在尋找新的連接，而當重要的新信息出現的時候，相關神經元的連接就會加強。這使得大腦可以産生新記憶，而不會覆蓋存儲在成熟突觸中的重要記憶——修改那些成熟突觸要更加困難。"
- Matt Chinworth -
該論文近日刊登在《自然》雜志上。麻省理工學院麥戈文腦研究所成員、腦與認知科學副教授馬克 · 哈奈特（Mark Harnett）是該論文的資深作者，麻省理工學院化學工程系副教授鄭光勳（Kwanghun Chung）也是作者之一。
Vardalaki, D., Chung, K. & Harnett, M.T. Filopodia are a structural substrate for silent synapses in adult neocortex. Nature 612, 323 – 327 ( 2022 ) . https://doi.org/10.1038/s41586-022-05483-6
驚人的發現
幾十年前，科學家首次發現沉默突觸，當時它們主要被發現于年幼的小鼠和其他動物的大腦中。在早期發育的過程中，這些突觸被認為能夠幫助大腦獲取大量信息，從而讓幼年動物認識它們所處的環境，并學會與環境交互。小鼠的沉默突觸被認為在出生後大約 12 天消失（相當于人類幾個月大的時期）。
然而，部分神經科學家提出，沉默突觸也許會持續存在到成年階段，并幫助形成新記憶。這方面的證據已在成瘾研究的動物模型中發現，而成瘾被認為在很大程度上是一種與異常學習有關的障礙。
哥倫比亞大學的史蒂芬 · 福斯（Stefano Fusi）和拉裡 · 阿博特（Larry Abbott）在該領域的理論性成果也表明，神經元必須表現出一系列不同的可塑性機制，才能解釋大腦如何既能高效學習新事物，又能将其保留在長期記憶中。在這種情況下，必然存在一部分容易被建立或者被修改的突觸，用以形成新記憶，而另一部分突觸必須要穩定得多，用以留存長期記憶。
- Matt Chinworth -
在這項新研究裡，麻省理工的團隊起初并沒有特意尋找沉默突觸，而是在跟進哈奈特實驗室的一個有趣的發現。在那篇論文裡，研究者表明在一個神經元内，樹突（從神經元中伸出的類似天線的延伸物）可以根據自身所處的不同位置，以不同的方式處理突觸輸入。
作為研究的一部分，研究者嘗試測量不同樹突分支中的神經遞質受體，來觀察這能否有助于解釋其行為的不同。為此，研究者使用了eMAP 技術（epitope-preserving Magnified Analysis of the Proteome，抗原表位保留的蛋白質組放大分析）。該技術由鄭光勳研發，它讓研究者得以擴增組織樣本，标記其中的特定蛋白，使得獲取超高分辨率圖像變成可能。
在進行這種成像時，他們有了驚人的發現。哈奈特說："我們首先觀察到一個極不尋常、出乎意料的現象——到處都是絲狀僞足（filopodia）。"
絲狀僞足是從樹突中延伸出來的纖細的膜突出，這一結構曾被發現過，但神經科學家們并不清楚它們的具體作用。這部分是因為絲狀僞足非常小，用傳統的成像技術很難看到。
在得到了這個發現後，麻省理工的團隊開始嘗試使用 eMAP 技術，在成年小鼠大腦的其他部位尋找絲狀僞足。令他們驚訝的是，在小鼠視覺皮層和大腦的其他部分發現了絲狀僞足，其數量比之前所發現的多了 10 倍。他們還發現，絲狀僞足具備稱為 NMDA 受體的神經遞質受體，但沒有 AMPA 受體。
一個典型的活躍突觸會同時具備這兩種類型的受體，它們會與神經遞質谷氨酸（glutamate）結合。NMDA 受體通常需要與 AMPA 受體合作來傳遞信号，因為 NMDA 受體在神經元的正常靜息電位下被鎂離子阻斷。因此，當 AMPA 受體不存在時，隻有 NMDA 受體的突觸不能讓電流通過神經元的細胞膜，因此這些突觸被認為是 " 沉默 " 的。
喚醒沉默突觸
為了研究這些絲狀僞足是否可能是沉默突觸，研究者使用了一種被稱為改良版本的膜片鉗（patch clamping）技術。借助這種技術，他們模仿一個鄰近神經元釋放出神經遞質谷氨酸的情形，來刺激絲狀僞足，并監測在個别絲狀僞足上産生的電活動。
利用這種技術，研究者發現，谷氨酸不會在接受輸入的絲狀僞足中産生任何電信号，除非解除 NMDA 受體中的鎂離子阻斷。研究者表示，這為将絲狀僞足視為大腦中的沉默突觸的理論提供了強有力的支持。
研究者還表明，他們可以通過将谷氨酸釋放與來自神經元胞體的電流相結合，使這些突觸 " 解除沉默 "。這種聯合刺激能促使沉默突觸中積累 AMPA 受體，從而與附近正在釋放谷氨酸的軸突形成強連接。
- Eva V á zquez -
研究者發現，将沉默突觸轉換為活躍突觸要比改變成熟突觸容易得多。
哈奈特說：" 如果你從已經在運作的突觸出發，這種可塑性規律就不起作用了。成年大腦中的突觸有一個高得多的調節阈值，大概是因為你希望這些記憶具有相當的韌性。你不希望它們被不斷重寫。而絲狀僞足正好可以被用于形成新的記憶。"
" 既靈活，又強韌 "
研究者表示，以上這些發現為阿博特和福斯的理論提供了支持，即成年大腦中含有具備高度可塑性的突觸，可以被用來形成新的記憶。
哈奈特表示：" 據我所知，這是第一個呈現絲狀僞足在哺乳動物大腦中的實際運作方式的研究。絲狀僞足使得記憶系統既靈活、又強韌。你需要靈活性來獲取新的信息，但你也需要穩定性來保留重要的信息。"
如今，研究者正在人類大腦組織中尋找這些沉默突觸的證據。他們還希望能研究這類突觸的數量或功能是否受到衰老或神經退行性疾病等因素的影響。
哈奈特表示：" 改變記憶系統的靈活性，使得改變行為和習慣或接受新的信息變得更加困難，這是完全有可能的。你還可以設想，如果能找到一些能夠影響絲狀僞足功能的分子，并試圖操縱它們，或許能在我們衰老時恢複記憶系統的靈活性。"
* 注
這項研究得到了勃林格殷格翰基金、美國國立衛生研究院、麻省理工的 James W. and Patricia T. Poitras 基金、Klingenstein-Simons 獎學金、Vallee 基金會獎學金以及 McKnight 獎學金的資助。
作者：Anne Trafton l 譯者：Andrew l 校對：瑪雅藍
