2023 年 2 月 20 日,德國海因裏希 · 海涅大學 Bj ö rn-Erik Ole Jensen 等人在Nature Medicine(IF=87)在線發表題爲 "In-depth virological and immunological characterization of HIV-1 cure after CCR5 Δ 32/ Δ 32 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation" 的研究論文,該研究描述了一例長期 HIV-1 緩解的 53 歲男性患者,他在進行了異基因 CCR5 Δ 32/ Δ 32 HSCT 治療急性髓系白血病後被監測了 9 年以上。
盡管在外周血 T 細胞亞群和組織來源樣本中(通過液滴數字 PCR 和原位雜交)檢測到零星的 HIV-1 DNA 痕迹,但在人化小鼠中(重複的體外定量和體内生長試驗)沒有發現複制能力病毒。低水平的免疫激活和減弱的 HIV-1 特異性體液和細胞免疫反應表明缺乏持續的抗原生産。在分析治療(CCR5 Δ 32/ Δ 32 HSCT)中斷四年後,病毒反彈的缺失和 HIV-1 抗原持久性的免疫相關性缺乏是 HIV-1 治愈的強有力證據。
人類免疫缺陷病毒 1 型 ( HIV-1 ) 在抗逆轉錄病毒治療 ( ART ) 期間持續存在于潛伏感染的 CD4+ T 細胞中,但異基因造血幹細胞移植 ( HSCT ) 已被證明可大幅減少病毒庫。然而,一些儲存庫的免疫細胞壽命極長,對 HSCT 過程中使用的化療方案部分耐藥,并可能在分析治療中斷 ( ATI ) 時引起病毒反彈。值得注意的是,迄今爲止發表的兩個成功治愈 HIV-1 的病例—— " 倫敦患者 ( IciStem no. 36 ) " 和 " 柏林患者 "- 接受了 CCR5 Δ 32/ Δ 32 同種異體移植物,由于缺乏 CCR5 共受體的表面表達,延長了對 HIV-1 的耐藥性。
在這項研究中對一名 53 歲男性患者 ( IciStem no.19 ) 的外周血和組織成分進行了詳細的縱向病毒學和深入的免疫學分析,該患者在 CCR5 Δ 32/ Δ 32 異體造血幹細胞移植 117 個月後和 ATI 48 個月後仍活着,健康狀況良好。患者于 2008 年 1 月被診斷爲 HIV-1 B 支陽性,CD4+ T 細胞計數爲每 μ l 964 個細胞,HIV-1 血漿病毒載量爲每 ml 12,850 個拷貝。
ATI 前後的臨床病程和 HIV-1 庫(圖源自 Nature Medicines )
HSCT 後第 39 個月,通過細胞内細胞因子染色,在 HIV-1 Gag、Pol 和 Nef 重疊肽池的刺激下,可以微弱地檢測到 HIV-1 特異性 CD8+ T 細胞。然而,HIV-1 特異性 T 細胞的頻率大大低于先前觀察到的其他 PLWH,在仍接受 ART 治療時進一步下降到阈值水平以下,并且在 ATI 後沒有增加。同樣,在 ATI 之前或之後,通過幹擾素 - γ ( IFN γ ) 酶聯免疫吸附點 ( ELISpot ) 或 MHC I 類四聚體富集 HLA-A*02 限制性逆轉錄酶表位 ( RT-YV9 ) 在體外測量,沒有檢測到對一組已知受患者主要組織相容性複合體 ( MHC ) I 類分子限制的 37 個 HIV-1 多肽的顯著 T 細胞反應。
ATI 前後 HIV-1 特異性細胞和體液免疫反應減弱(圖源自 Nature Medicines )
HIV-1 特異性抗體反應的免疫印迹分析與細胞 HIV-1 反應性的逐漸喪失平行:抗 gp120 和抗 gp160 抗體顯示出最長的持久性。在 HSCT 後第 39 個月,外周血 HIV-1 特異性抗體水平低于 PLWH 的臨界值,與 HIV-1 陰性個體相當。因爲病毒特異性反應的維持依賴于慢性感染中的抗原暴露,HIV-1 特異性 T 細胞反應的極其微弱和減弱以及特異性抗體水平的下降表明,能夠産生抗原的 HIV-1 儲存庫已被 HSCT 程序和 / 或移植物抗 HIV 效應極大地消耗了。
盡管使用 CCR5 Δ 32/ Δ 32 突變供體的 HSCT 既不是一種低風險也不是一種易于擴展的手術,但最近關于 CCR5 Δ 32/ Δ 32-HSCT 後成功長期緩解 HIV-1 的報道強調了其與治療策略的相關性。将這種方法擴展到将 CCR5 Δ 32 突變引入野生型幹細胞移植物中,使用基因治療結合新的儲存庫減少策略,可能有希望在危及生命的惡性血液疾病之外治愈 HIV-1。這第三例 HIV-1 治愈(異基因 CCR5 Δ 32/ Δ 32 HSCT)提供了 ATI 前後病毒學和免疫特征的詳細信息,并産生有價值的見解,有望指導未來的治療策略。
參考消息:
https://www.nature.com/articles/s41591-023-02213-x