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文 | vb 動脈網
166 億美元，強生挖到寶了嗎？
去年 11 月 1 日，強生宣布以 166 億美元收購 Abiomed 全部的股份，且若未來達成既定商業和臨床試驗裏程碑，Abiomed 的股東還将額外獲得最高每股 35 美元現金權益。
收購之後，強生在大力推廣 Abiomed 旗下 Impella 系列介入式人工心髒（pVAD）的同時，也先後收到了兩張一級召回通知。
據悉，美國藥監局認定的一級召回是最嚴重的召回類型，使用這類被一級召回的設備可能會導緻嚴重傷害或死亡。
面對連續兩次一級召回，強生及 Abiomed 卻顯得胸有成竹，并未将産品全部撤回。強生與 Abiomed 爲何如此有底氣？這兩次召回分别是什麽原因？對行業及市場有哪些巨大影響？
撐起 Abiomed 估值的 Impella，連續兩次一級召回
介入式人工心髒是一種創新器械，可通過不同方式增加血液流量，增強血液灌注，減少心肌氧耗，在短期内幫助急性心衰患者增強心髒泵血功能。
與人工心髒産品相比，介入式人工心髒可通過微創介入的方式治療患者，創口更小、傷害更低，在體内運行支持的時間也相對更短，适用于常規治療效果欠佳的急性心肌炎、合并休克的心肌病、頑固性心衰、AMI 所緻的心源性休克、高危 PCI 圍術期支持等。
據介紹，介入式人工心髒關聯的心衰，是心髒疾病發展的終末階段，五年死亡率高達 30-70%，被公認爲是 " 心血管病領域最後的戰場 "。
心衰的危害性及龐大的患者數孕育出了 " 下一個藍海 "。根據公開數據，全球心衰患者近 3000 萬，我國心衰患者約有 1067 萬。預計随着心髒疾病患者的生存期延長、老齡化程度加深，心衰患者數量将持續增長。
市場研究機構 ReportLinker 發布的數據顯示：全球心衰治療器械市場預計于 2025 年達到 140 億美元；中國心衰管理市場規模将超百億。
自從 2005 年切換到介入式人工心髒賽道，Abiomed 就不斷擴展 Impella 介入式人工心髒的适應症，并不斷推出新型号産品。截止目前，Impella 已成爲包含多種型号的系列産品：包括 Impella CP、Impella 2.5、Impella 5.0、Impella 5.5、Impella RP。
其中，Impella CP、2.5 和 5.0、5.5 是以主動脈瓣逆行的方式直接從左心室泵血；Impella RP 則是通過下腔靜脈插入肺動脈爲右心系統血流動力學支持。
在全球市場，受限于介入式人工心髒的高技術門檻，僅有少數企業布局，而且Impella 是目前唯一獲得美國 FDA 批準的經皮心髒泵技術，其他企業的介入式人工心髒還處于研發或臨床注冊階段。
全球唯一獲批的地位，爲 Abiomed 帶來了豐厚利潤。2022 年财年，Abiomed 營收達 10.3 億美元，其中來自 Impella 的收入爲 9.85 億美元，占總營收比例超過 95%。可以說，Impella 幾乎撐起了 Abiomed 的全部估值。
另外，憑借 Impella 系列産品，Abiomed 成爲美股 2009 年至 2019 年間 14 支十倍醫藥股之一。
近幾個月，撐起 Abiomed 估值的 Impella 系列産品連續兩次遭遇一級召回。2023 年 6 月，FDA 一級召回 Impella 5.5 心髒泵，涉及 466 台設備；2023 年 7 月，FDA 再次一級召回 Impella 設備。
盡管連續兩次收到一級召回，不過在業内人士看來，Impella 的設計并沒有問題，其累計應用超 23 萬例、獲得臨床與患者的一緻認可就是明證。而且，在召回通知中，也并沒有與召回原因有關的死亡事件（臨床事故）。
那麽，兩次一級召回到底是什麽原因呢？
不懼召回，市場認可的 Impella 仍在大賣
2023 年 6 月，美國藥監局一級召回配備 SmartAssist 系統的 Impella 5.5，原因是灌注液洩漏導緻灌注壓降低，引起設備警報。如果不加以解決，可能會導緻心髒泵停止運轉，患者失去治療；如果泵發生故障，處于危急狀況的患者可能進一步惡化，病情加重，甚至導緻嚴重傷害或死亡。
對此，Abiomed 采用分階段更換的方式，正在召回帶有 SmartAssist 特定套件的 Impella 5.5，替換庫存中所有受影響的泵。同時，Abiomed 也表示：" 應在操作環節和消毒環節加強管控，按照 Instructions for Use（使用說明）嚴格進行操作。"
根據本次經驗教訓，國内相關企業應盡快固化産品的規範操作，減少因操作不當引起的不良事件。
2023 年 7 月，Impella 又一次被美國藥監局一級召回。原因是：對于實施過經導管主動脈置換手術（TAVR）的患者，Impella 的旋轉葉輪存在與 TAVR 植入物（遠端支架）碰撞的風險，碰撞可能損壞或毀壞葉輪葉片。受損的葉輪系統可能減少血流量或停止心髒泵的運行，從而延誤治療或無法爲患者提供足夠的血流量支持。對于需要高水平支持的患者而言，沒有足夠的血流量支持，可能會危及生命。另一風險是破碎的葉片碎片可能流入血管系統，引發栓塞。
對此，Abiomed 建議醫生注意 Impella 與 TAVR 的潛在相互作用；在 TAVR 患者體内小心放置葉輪系統。同時，Abiomed 計劃更新系統指令，并敦促臨床醫生避免在 Impella 設備旋轉時對其進行重新定位。
但是，Abiomed 并不計劃将 Impella 設備撤回。其在聲明中指出：" 這些設備仍然可用，Impella 技術可繼續安全地用于植入 TAVR 瓣膜的患者。"
心嶺邁德評價道：" 産品本身沒有問題，主要是手術操作方面導緻的本次召回。後續臨床醫生開展相關手術時注意 Impella 心髒泵與 TAVR 金屬支架的距離即可。"
豐凱利表示：" 我們同樣認爲主要是醫生教育和産品使用方面的培訓不足導緻的。其實，在豐凱利去年啓動 PERSIST-I 臨床試驗時就已經注意到該潛在風險，因此在産品使用手冊中已經加入相關風險提示。"
總的來看，連續兩次一級召回，既沒有影響 Impella 産品的适應症、适用範圍，也沒有影響其市場情況，Impella 仍在大賣。不過，值得注意的是，在 Impella 産品接連收到兩張一級召回通知書的同時，國内介入式人工心髒企業正突飛猛進，實現跨越式發展。
國産介入式人工心髒即将批量獲批
介入式人工心髒毫無疑問是高技術、高門檻賽道，但國内仍有一批創新企業布局。其中，心恒睿醫療、核心醫療、通靈仿生、心嶺邁德、生命盾醫療、晟視科技、心擎醫療、豐凱利醫療等企業不僅在資本寒冬期逆勢完成融資，且相關介入式人工心髒推進順利，進展極快。
例如，豐凱利的第一代介入式人工心髒産品 SynFlow 3.0 已進入臨床試驗階段，于 2022 年 11 月完成 PERSIST-I 臨床試驗，并于去年底進入創新醫療器械特别審查程序，近期将啓動 PERSIST-II 大規模試驗；
核心醫療自主研發的 CorVad 介入式心室輔助系統于 7 月 24 日成功完成首例臨床試驗手術，并于 7 月 27 日進入綠色通道；
生命盾醫療、心擎醫療、晟視科技已完成首次動物實驗；通靈仿生、心嶺邁德即将開展臨床試驗；
剛剛完成融資的心恒睿醫療将加速其 OmniHeart 經皮心室輔助裝置的注冊臨床……
在技術上，各企業也選擇了不同的技術路線，并通過差異化策略，針對 Impella 産品表現出的局限性進行了優化、升級。
目前，按照動力裝置的位置不同，介入式人工心髒被分爲電機内置和電機外置兩種。已經廣泛應用的 Impella 2.5、Impella CP、Impella 5.0 采用的是電機内置路線。而處于研發階段的 Impella ECP 系統采用的是電機外置路線。
其中，生命盾醫療、心嶺邁德等企業布局了電機内置技術路線。心擎醫療、豐凱利醫療布局了電機外置技術路線。部分企業則同時布局了兩種技術路線。
電機内置技術路線
據悉，采取電機内置路線的介入式人工心髒産品，傳動距離更短，振動更小，因而此類介入式人工心髒産品對心肌和心髒瓣膜的損傷更小，流體更穩定，産生的渦流少，對于血細胞的破壞小，溶血和組織損傷風險低。不過，由于電機置于體内，其産品尺寸也更大。
以生命盾醫療爲例，其介入式人工心髒的導管外徑爲 14Fr，可通過經皮股動脈和腋動脈兩個外周路徑進入左心室，提供 3.0L/ 分鍾的平均流量。該産品主要面對高危 PCI 術中保護和心源性休克兩個适應症，使用時長爲 2 小時到 3 天。
在微電機的密封和降溫方面，生命盾醫療采用了創新設計的 " 非灌注密封 " 技術方案。據介紹，" 非灌注密封 " 技術方案避免了 Impella 系列産品可能出現的灌注液洩漏問題，并有助于降低生産工藝難度，縮減成本。在使用過程中，臨床醫生還無需建立體外灌注通路，提升了安全性和操作性。
目前，生命盾醫療介入式人工心髒已完成首次動物實驗。實驗數據顯示：其溶血量遠低于臨床相關值、在泵的關鍵部位沒有血塊或血栓形成、沒有重大臨床并發症。
同樣布局電機内置路線的通靈仿生也針對性優化了介入式人工心髒産品。其不僅攻克了電機内置 + 液封技術，還通過優化動力裝置和葉輪設計，對溶血性能進一步提升，使溶血指标大幅優于可接受标準；通過降低溶血，延長介入式人工心髒的治療時間；通過結構優化和材料選型，避免介入式人工心髒在心腔内折斷殘留的風險。
基于在微型電機、低溶血葉輪、液封技術及新型抗凝降溫系統等方面的創新，通靈仿生研發的介入式人工心髒具有溶血低、操作簡便、無體内折斷風險等優點。
電機外置技術路線
相較于電機内置路線，采取電機外置路線的介入式人工心髒産品擁有小尺寸、小創傷、低出血風險、術後創口恢複更加等優勢。不過，其也存在對柔性傳動軸、可折疊葉輪等技術要求高的問題。目前，全球僅少數幾家企業掌握了此類技術。
根據臨床需求，豐凱利醫療同時布局了體内電機技術和體外電機技術。其中，體外電機技術路線産品進展更快。
據介紹，豐凱利醫療體外電機路線的介入式人工心髒産品具有小尺寸、無溫升和易操作的優勢，更适合短期（數小時至數天）臨床使用。同時，由于外置電機可重複使用，其單次手術成本将大幅下降。
目前，豐凱利醫療的第一代介入式人工心髒産品 SynFlow 3.0 已進入臨床試驗階段，首個臨床适應症爲高危支架手術保護，已完成 PERSIST-I 臨床試驗，近期将啓動 PERSIST-II 大規模試驗。
心擎醫療也選擇布局體外電機技術路線。據悉，心擎醫療主要圍繞 " 創傷性、流量、支持時間 " 三項核心指标研發介入式人工心髒。其研發的介入式人工心髒介入尺寸爲 9Fr，可減少血管并發症；其軟軸與柔性葉輪設計具有優異的通過性，通過主動脈弓及瓣膜無阻力；折疊式葉輪設計則可在更低轉速下提供更大的水力學效果，流量可滿足心源性休克患者。
目前，心擎醫療的 NyokAssist 介入式人工心髒已在國内完成最終改進後的動物實驗。
除上述企業外，國内其他企業還通過自主原創技術，升級叠代介入式人工心髒。
例如，核心醫療的 CorVad 介入式人工心髒使用内置軸向雙電機技術，具有尺寸小、流量大、發熱少、使用壽命長、血液相容性好等優點。與海外已上市産品相比，CorVad 在同一尺寸導管下擁有更大的流量。目前，CorVad 在研有多種型号，爲不同流量需求、不同支持時間需求的高危臨床患者，提供滿足中短期循環輔助的全方位治療解決方案。
晟視科技依托其血流動力學數值仿真和實驗模拟測試技術，獨立設計研發出數款中、短期機械循環輔助産品，有效解決該類産品常見的溶血、凝血、長期穩定性差等核心難點技術問題。
心恒睿醫療的介入式人工心髒産品采用高效的流體設計，流量達 4.0L/min 以上。在血液相容性方面，該産品溶血指數 NIH 較行業标準降低了 90%，對血液的破壞更小。同時，該産品的微型植入電機具有體積小、功率密度高、生物相容性好、可靠性高等優勢，可持續、穩定運轉 7 天以上。另外，該産品還裝載有智能安全監測系統，通過内置算法可判斷血泵位置及運行狀态，提高産品在非手術室環境（如 ICU、轉運）下連續運行的安全性，更好地滿足臨床需求。目前該産品正在申請 NMPA 創新醫療器械特别審查程序。
截止目前，越來越多的國産介入式人工心髒從動物實驗走向臨床試驗階段，即将批量獲批，這個賽道的比賽才會正式開始。
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