文 | 頓雨婷
自 12 月 7 日 " 國十條 " 發布至今，全國多個城市已經曆了第一波疫情沖擊，感冒退燒藥一度脫銷。現在，重症高峰将至，新冠口服藥更是 " 一藥難求 "。在此之際，本土藥企紛紛對抗新冠病毒藥物發起總攻，借勢快速完成患者臨床入組，加速推進産品上市。
而抛開新冠，其實此前，在抗病毒領域我們很難看到如此熱鬧的景象。尤其是随着丙肝可以臨床治愈、HIV 得到控制後，全球抗病毒藥物的研發投入在過去幾年持續減少，且還是以抗 HIV 藥物及抗肝炎藥物為主。
從市場規模上看，全球抗病毒藥物在 2016 年達到 614 億美元的峰值後就慢慢走低，2019 年市場規模為 564 億美元，與抗腫瘤藥的千億美元規模形成鮮明對比。
抗病毒藥是個好賽道嗎？
在供給側，盡管此前已曆經 SARS、MERS、Ebola，可供人們選擇的備用抗病毒藥物依然少之又少。但因為病毒傳播帶來的大流行性疾病越來越高發，除了新冠，還有今年被熱議的猴痘病毒，現在肆虐歐美的 RSV（呼吸道合胞病毒）和流感 ...... 都讓醫療系統進一步承壓。長期來看，随着生态系統越來越脆弱、人口流動越來越頻繁，病毒性傳染病可能階段性爆發，這些都會讓抗病毒藥物迎來新機遇。
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在面對這種抗病毒藥和抗腫瘤藥的 "gap" 時，曾在醫院腫瘤中心工作過的朗瑪峰創投高級合夥人談文龍表示，真實情況其實不盡然如此。他告訴 36 氪，腫瘤說大也大，但因為醫保談判和集采，具體到單個藥品品種上其實規模挺小。以一些靶向藥為例，具體到每個适應症上的藥品所覆蓋病人數量（特定的基因突變）其實很少，" 能到大幾萬人就不錯了 "；而且腫瘤病人特殊，本身的用藥周期相對較短。
而在抗病毒藥物領域，"若把海外最好的藥物帶到中國來、用中國的價格來做，而且中國有足夠多的病人，再加上相對低的制造成本，中國有非常大的優勢。"
據悉，抗病毒藥物可以分為兩大類：幹擾病毒複制的小分子藥物和靶向病毒衣殼蛋白的中和抗體。因為大部分小分子藥可口服，不太容易耐藥且定價相對較低，其市場優勢更為顯著。" 一個小分子藥如果做 CMC 的話，1500 萬到 2000 萬元就夠了，抗體則要 3000 萬到 4000 萬就夠了，生物制劑譬如 CGT 則遠不止如此。"
現如今，抗病毒藥物領域也在如火如荼地展開研發攻關：針對不同的病毒傳染病類型，除了傳統的聚合酶和蛋白酶抑制劑，還有核酸藥物、進入抑制劑，以及靶向宿主細胞藥物，它們越來越多地出現在各大藥企的研發管線中。
哪些會成為最有前景的抗病毒藥物？談文龍表示，可以先排除一些領域：在技術上沒有突破的領域，譬如抗艾滋病、腺病毒、柯薩奇病毒等藥物在科學研究上暫無重大突破；現有技術已經達到非常高的水平，譬如抗丙肝藥物，病人可實現治愈。剩下的技術或科學研究上有重大進展的，譬如流感、RSV、乙肝等，很多都是易傳播、緻病性強但 " 缺藥 " 或 " 缺好藥 " 的領域，都很值得探索，市場也很明确，" 就看科學家和企業在這些領域是否能好的解決方案了 "。
而單款藥的市場前景則取決于多個因素：首先是看患者人群的基數，主要參考流行病學數據；其次，看劑型和藥效，" 譬如注射劑成本會高很多、價格一般也更貴 "，藥效好也值得更高的價格，就像瑪巴洛沙韋之于奧司他韋；最後，看是否有快速且經濟的檢測手段，" 以流感為例，病程周期短需要快速識别，加上它的整體診療費用老百姓心裡都有杆秤，診斷費用就不能太高 "。36 氪了解到，國内外已有不少 IVD 企業均在重點布局開發呼吸道多重檢測産品，或能順應這一需求。
以下，本文試圖對細分市場前景、基本發展邏輯、标杆産品和入局創新企業進行簡單盤點和分析。
尋求國産超級 " 流感藥 "
2018 年在社交媒體上刷屏的長文《流感下的北京中年》曾做了一次社會層面的科普——流感是會緻死的。流感主要為甲流、乙流，患者可能發生肺炎、支氣管炎、鼻窦炎等并發症造成住院甚至死亡，是傳染力強的 " 國家法定傳染病 "。
據世界衛生組織（WHO）估計，全球範圍内，每年流感季節性流行可導緻逾 60 萬例死亡，相當于每 48 秒就有 1 人因流感死亡。而一次全球範圍的大流感甚至可能導緻數百萬人喪生，譬如 1918 年的西班牙大流感。全球每年成人的流感罹患率可達 5%-10%，兒童更高達 20% 左右。這意味着在流感高發季，每 10 個成人中就有一人感染流感；每 5 個兒童就會有一個人感染流感。
在流感藥領域的創新開發上，随着新一代 " 流感神藥 " ——瑪巴洛沙韋（日本鹽野義制藥公司和羅氏聯合研發）的問世，它是近 20 年來首創的具有全新作用機制的抗流感病毒新藥——通過抑制流感病毒的 cap- 依賴型核酸内切酶來抑制病毒複制，其全療程隻需一次服藥，就能在 24 小時内停止病毒排毒，縮短傳染期并大幅減少流感症狀持續時間，"1 片能抵得上 10 片奧司他韋 "，被賦予了很高的期待。
在上述這種明顯的給藥優勢和療效優勢下，尤其是在在中美 貿易 戰大背景下，中國目前難以再像達菲那樣對瑪巴洛沙韋進行再次專利強制許可，國内必須依靠自研，創業者們也看到了國産 " 超級流感藥 " 的希望，并集中在 " 隻需要服用一次 " 的這項創新上。
在這個方向上，國内目前進展較快的有衆生睿創的 ZSP1273 ——一種治療甲型流感的小分子 RNA 聚合酶抑制劑，已進入臨床 III 期；另外還有青峰醫藥 & 銀杏樹藥業的核酸内切酶抑制劑 GP681，今年 7 月已登記了一項 3 期臨床試驗；征祥醫藥的 RNA 聚合酶抑制劑 ZX-7101A，也正處于 II/III 期臨床階段——據某位投資人透露，" 最近有些藥企正在搶 BD"；另外還有開發對标瑪巴洛沙韋的國産流感神藥的安谛康生物也在今年 10 月進入 II/III 期臨床。
安谛康生物 CEO 朱孝雲在接受 36 氪采訪時就表示，流感藥屬于公共衛生安全領域所需的重要物資、具有戰略意義；針對重症流感全球範圍内可選的藥物手段極其有限；臨床上也迫切需求可縮小流感病毒流行社會面傳染範圍和規模的藥物，" 這些是其核心價值所在 "。
征祥醫藥聯合創始人郝小林則表示，抗流感新藥研發周期短，尤其是臨床時間短，" 隻需要一個流感季就可以完成 "，能成為率先實現商業化的品種。談文龍也表示，" 流感病人從入組到出組，可能也就一周左右，最長不會超過 14 天；但一個腫瘤病人從入組到結束至少得要一年。"
而且，其實在流感領域早已出現了 " 制霸 " 市場近 20 年的奧司他韋（靶向神經氨酸酶），其原研藥是羅氏的 " 達菲 "，在國内東陽光藥的 " 可威 " 銷售額甚至超過 " 達菲 "，成為了 " 流感神藥 "。據悉，僅僅在 2019 年一年内，憑借奧司他韋這一款藥物，東陽光藥收入就達到了 59.3 億元，占據公司全部收入的 95%。
談文龍認為，在流感領域，在新的藥物機制，國内還會出現類似 " 可威 " 這樣的爆款流感藥産品，尤其是在具備 " 預防傳染 " 這一功效之下。當然，抗流感藥物的準入門檻也并不低，尤其對安全性的考察要求高，這也意味着除了靶點發現外，企業對分子結構做創新設計和改造的難度都很高。" 很多抗腫瘤藥會造成血液系統毒性也能上市；但若是非腫瘤領域的藥物，吃完若有白細胞下降等安全性事件就肯定會被斃掉。"
" 無藥可用 " 的 RSV 感染？
近一個月以來，美國遭遇 " 三重疫情 " ——新冠、流感，以及呼吸道合胞病毒（RSV），導緻數百萬民衆染病，美國國内感冒藥供不應求，醫院急診室人滿為患，全國醫療系統也是不堪重負。其中，新冠藥的熱鬧自是不用說，從最早的瑞德西韋（Remdesivir），到莫納皮拉韋 ( Molnupiravir ) ，再到奈瑪特韋 / 利托那韋片（Paxlovid），抗疫的戰場上已近擠滿了玩家；流感也有特效藥，但唯獨 RSV" 無藥可醫 "。
據了解，RSV 是一種常見的通過空氣傳播的 RNA 呼吸道病毒，通過口鼻吸入進入氣管和肺部，侵入上皮細胞導緻氣道損傷，分泌呼吸道粘液阻塞管腔，引起呼吸困難。RSV 感染的常見症狀是流涕、發熱、咳嗽和哮鳴，病情嚴重後會引發呼吸窘迫，甚至造成氣道堵塞，引起呼吸衰竭甚至死亡。
愛科百發 CEO 邬征在作日舉行的啟明創投 CEO 雲端峰會上指出，在社會重新放開的後疫情時代，RSV 可能會與新冠、流感一起疊加爆發；而且 RSV 一旦感染，将對 " 一老一小 " 及免疫缺陷等弱勢群體造成較大危害。
據統計，2020 年全球 5 歲以下兒童 RSV 嚴重感染發病人數達到約 3400 萬人，其中中國約 300 萬人；全球 65 歲以上老年人嚴重感染發病人數達到約 490 萬人，其中國内約 120 萬人。WHO 估計，每年全球有 16 萬兒童死于 RSV 感染，是導緻兒童死亡的重要原因。老年人和患有慢性肺部疾病的人感染 RSV 後也有很大概率會發展成重症，甚至死亡。
不過，目前全球尚無針對 RSV 的有效治療方法，唯一一款 RSV 預防藥物帕利珠單抗（阿斯利康 Synagis）在中國還未獲得批準，且主要用于高危患兒，隻能預防性使用。即便如此，它過去十年裡仍達到 16 億美元銷售峰值。可以說，在 RSV 感染患者中尤其是兒童患者，仍有很高的醫療需要未得到滿足，也有很大的 " 商機 "。
不過兒童藥物設計及臨床試驗頗具挑戰，這給 RSV 治療藥物的開發帶來難度，國内入局者也并不多。
在藥物供給端，日前愛科百發抗 RSV 的創新型藥物 AK0529（藥品名愛司韋 ®）已在中國遞交上市申請，目前已被納入 " 優先審評審批 " 程序，有望成為全球第一個抗 RSV 的小分子治療藥物。
另外國内還有山東丹紅制藥和先為達 " 進場 "，不過去年 6 月丹紅制藥的 RSV 感染治療藥 BC0335 顆粒由于嚴重不良反應被國家藥監局責令暫停 I 期臨床試驗；去年 7 月先為達披露其研發的具有抗 RSV 功效的廣譜抗病毒藥 XW001 吸入溶液在國内 I 期臨床試驗結果良好，但當前進展未知；安谛康生物在此也有管線布局。
在海外，強生和輝瑞（5.2 億美金購自 ReViral）均在研有具有 RSV 病毒感染治療作用的 RSV 融合蛋白抑制劑。其中強生的 JNJ-678 目前已進展到臨床 III 期，已獲得 NMPA、FDA 突破性療法認定；輝瑞 RV521 進入臨床 II 期。
但在傳染病領域的一個基本常識就是，預防遠大于治療。所以在抗 RSV 領域，也是聚焦在預防環節的企業更多，尤其是開發疫苗的企業。
像愛科百發近期就從中國科學院微生物所引進另一個臨床前 RSV 抗體藥物，用于 RSV 感染的預防；泰諾麥博生物的核心産品長效重組 RSV 抗體 TNM001 也是拟先用于早産兒及嬰幼兒的 RSV 感染的預防。疫苗企業更是不勝枚舉（具體如下圖）。
RSV 疫苗企業盤點（國信證券經濟研究所整理）
在國内的疫苗開發方面，艾棣維欣 RSV 疫苗在研産品 ADV110，面向 6 個月至 5 歲的兒童及 65 歲以上的老年人，目前處于 II 期臨床階段；沃森生物 & 藍鵲生物的 RSV mRNA 疫苗、智飛綠竹 RSV 組合疫苗、石藥集團 RSV 疫苗處于臨床前階段。整體來看，患者基數龐大加入局者少且整體處于研發早期，還有一定機會窗口。
