本文來源：青塔綜合自 iNature
電壓門控鈉通道 Nav1.6 在中樞神經系統 ( CNS ) 神經元放電中起着至關重要的作用。Nav1.6 的功能異常可能導緻癫痫等神經系統疾病。因此，Nav1.6 的特異性抑制劑具有治療潛力。
2023 年 1 月 25 日，普林斯頓大學 / 清華大學顔甯團隊在 PNAS 在線發表題為 "Cryo-EM structure of human voltage-gated sodium channel Nav1.6" 的研究論文，該研究揭示了人電壓門控鈉通道 Nav1.6 的冷凍電鏡結構。該研究展示了人類 Nav1.6 在輔助亞基 β 1 和成纖維細胞生長因子同源因子 2B ( FHF2B ) 存在下的冷凍電鏡結構，總體分辨率為 3.1 Å。
整體結構表現為封閉孔隙域 ( PD ) 和所有 " 向上 " 電壓傳感域的失活狀态。一種涉及 Trp302 和 Asn326 的保守碳水化合物 - 芳香相互作用，以及 β 1 亞基，穩定了重複 I 中的細胞外環。除了在 EM 圖中被分解的常規脂質外，一種前所未有的 Y 型密度屬于一種未知分子，與 PD 結合，揭示了開發 Nav1.6 特異性阻滞劑的潛在位點。對疾病相關的 Nav1.6 突變進行結構定位，可以深入了解其緻病機制。
電壓門控鈉通道 ( Nav ) 控制着動作電位的起始和傳播。人類 Nav 通道的 9 個亞型，Nav1.1-Nav1.9，共享高度保守的序列，并在不同的組織中執行這一關鍵的生理功能。其中，由 SCN8A 編碼的 Nav1.6 主要在中樞神經系統 ( CNS ) 中表達，用于神經元放電。Nav1.6 的異常活動與神經系統疾病有關，以癫痫為例。
Nav1.6 通道聚集在軸突起始段 ( AIS ) ，即動作電位起始位點。Nav1.6 具有較高的持續電流和複蘇電流，是神經元重複放電的獨特電生理特性。在來自 Scn8a 敲除小鼠的 Purkinje 細胞中，持續電流和複蘇電流分别減少了 70% 和 90%，同時減少了重複放電。另一方面，突變導緻的電流增加可能導緻癫痫發生。Nav1.6 的特異性抑制可能是開發抗癫痫發作藥物 ( ASMs ) / 抗癫痫藥物 ( AEDs ) 的潛在策略。
人 Nav1.6- β 1 的冷凍電鏡結構（圖源自 PNAS ）
Nav 通道受輔助子單元的調節。四種不同的 β 亞基，β 1 到 β 4，調節 Nav 通道的細胞運輸和生物物理特性。β 1 對于 Nav1.6 介導的遠端 AIS 重複放電是必需的。成纖維細胞生長因子同源因子 2 ( FHF2 ) 是另一個調節亞基家族，它通過與 Nav1.6 的羧基末端結構域 ( CTD ) 相互作用來改變複蘇電流。兩種輔助亞基的共表達增加了全細胞記錄的峰值電流。
自冷凍電鏡 ( Cryo-EM ) 的分辨率革命以來，人類 Nav 通道的 7 個亞型的高分辨率結構已經被解析，隻有 Nav1.6 和 Nav1.9 是異常值。在這裡，該研究展示了與 β 1 和 FHF2B 共表達的人全長 Nav1.6 的冷凍電鏡結構。比較結構分析揭示了第四個電壓傳感結構域 ( VSDIV ) 的構象移位和一個更好的糖基化位點，穩定了第一次重複 ( ECLI ) 中的細胞外環。疾病相關突變已映射到結構進行全面分析，這為潛在的抗癫痫治療提供了見解。
原文鍊接：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2220578120
顔甯介紹
顔甯，女，1977 年 11 月出生于山東省濟南市章丘區，結構生物學家，深圳醫學科學院院長，美國國家科學院外籍院士，美國藝術與科學院外籍院士 ，美國霍華德休斯醫學研究所首屆 " 國際青年科學家 " 。
顔甯于 1996 年— 2000 年就讀于清華大學生物科學與技術系學習，畢業後獲得學士學位；2000 年— 2004 年就讀于美國普林斯頓大學分子生物學系，畢業後獲得博士學位；2005 年— 2007 年在美國普林斯頓大學分子生物學系從事博士後研究工作；2007 年— 2017 年任清華大學教授、博士生導師；2017 年 5 月 7 日受聘為普林斯頓大學分子生物學系雪莉 · 蒂爾曼終身講席教授職位；2019 年 4 月當選為美國國家科學院外籍院士；2021 年 4 月當選為美國藝術與科學院外籍院士。
顔甯主要從事與疾病相關的重要膜轉運蛋白、電壓門控離子通道的結構與工作機理及膜蛋白調控膽固醇代謝通路的分子機制方面的研究。
