科技創新，作爲大國經濟發展的壓艙石，以厚重的力量爲中國崛起保駕護航。時至今日，創新正進入 " 深水區 "，AI、芯片、新能源、生物醫藥等硬核科技成爲資本關注的主流方向。從技術走向商業，企業盈利的周期被拉長，創業遊戲的 hard 模式被點亮，下場者需要十二分的勇敢與擔當。
硬科技的叠代故事值得書寫，創業者的砥砺曆程值得銘記。爲此，36 氪特推出 "Tech100" 欄目，選取百家具有硬科技含量的高潛力企業，記錄他們如何翻越高聳的技術壁壘、打磨令市場驚豔的産品、集結力量走向商業成功。
Tech100，從百家企業創新的橫截面，看到即将到來的未來。
36 氪獲悉，一氧化氮（NO）氣體療法平台型企業諾令生物已于 2022 年完成上億元 B+ 輪融資，由基石資本領投，金圓股份和建元天華跟投，老股東禮來亞洲和本草資本持續加注。目前，諾令生物亦有計劃啓動新一輪融資，開展相關臨床研究與市場推廣。
諾令生物成立于 2018 年，公司總部位于江蘇南京江北新區，是國内最早開展 NO 氣體療法研究的企業之一。公司有多條在研管線，其中主研産品是自主研發的無鋼瓶便攜式 NO 吸入治療儀 "INOwill" 系列，已于 2022 年獲批中國國家藥監局（NMPA）三類醫療器械注冊證，成爲國内首台便攜式 NO 吸入治療儀，彌補了國内臨床市場空白。
另外，公司也進軍了診斷領域，其子公司諾什生物自主研發的基于相變傳感技術的新一代呼出氣一氧化氮（FeNO）檢測儀 "Reslink" 也于 2022 年取得了醫療器械注冊證和生産許可證，用于呼吸道疾病的輔助診斷與用藥監測。基于上述兩款産品，公司于 2022 年開啓了商業化的元年；預計未來 3 年将有 6 款産品獲批，收入複合增長率能達到 120%。
以三類核心技術爲基礎
說到 NO，想必大部分人都很疑惑：它爲什麽能成爲一種治療手段？在回答這個問題之前，我們要先知道何爲氣體信号分子。這是一類能夠自由穿透細胞膜、具有特定生理學功能和作用靶點、由酶促反應生成、受體内代謝途徑調控的内源性氣體分子，它們廣泛存在于人體中，具有重要的生理學和病理生理學作用，例如調節血管擴張、細胞凋亡、炎症反應等。而且其副産物幾乎沒有副作用，這也讓氣體治療成爲一種安全有效的臨床應用。
NO 是首個被發現參與細胞信号傳導的内源性氣體分子。Robert F. Furchgott 等三名美國科學家就曾因發現 NO 氣體分子擴張血管的機制而獲得 1998 年諾貝爾生理學或醫學獎。也因此，NO 氣體療法被業内譽爲 " 諾獎級 " 技術。
即便如此，NO 氣體療法也依舊稱得上是一個略顯 " 冷門 " 的賽道：大衆認知度很低，且目前應用的适應症并不十分廣泛。但諾令生物 CEO 毛雯告訴 36 氪，真正進入這一領域之後，發現并不盡然。
在談及創業契機時，毛雯表示，這是 " 必然 " 和 " 偶然 " 的結合：前者來自于個人要長期深耕生物醫藥領域的決心，以及對 " 從 0 到 1" 創業的狂熱；後者則是和公司 CSO 秦玉博士的偶然結識，秦博士的技術 " 讓人耳目一新 "，加上應用的方向還是臨床空白。
這個 " 耳目一新 " 的技術主要是電化學催化技術，它爲一氧化氮的即時發生和緩釋奠定了基礎。但這隻是其一，毛雯介紹道，目前公司積累了三方面比較 " 紮實 " 的技術：即時發生、緩釋控制、氣體傳感，三者相輔相成。
諾令生物的一氧化氮（NO）分子技術平台 NOGMT
要實現 NO 的實時産生其實有很多種路徑，典型有電化學催化法、裂解還原法、空氣電弧放電法等。但毛雯表示，各種路徑均有其需要克服的技術難點與風險點，核心是要結合應用場景來選擇，以諾令生物首推的便攜式 NO 吸入治療儀爲例來看，因爲是在臨床上做即時吸入使用，且主要用于危急重症，一定要确保安全性。
"測試多種路徑方法後，我們最終爲 NO 吸入治療儀選取了專利技術壁壘更高的電化學催化法，一氧化氮是此法反應後唯一的氣體産物，可充分保證氣體的高純度和高安全性，即時反應也更加可控。未來切入到氣體外用或家用等場景，需要更多考慮便捷性、經濟性等因素時，也不排除會采用其它技術。"
在氣體緩釋控制方面，毛雯表示，這主要涉及到材料學相關的技術，公司目前能根據不同場景的需求找到不同的基質材料，進而開展各類反應，無論是酶促反應還是普通的化學合成；在氣體傳感技術上，目前公司的整套傳感技術均可實現自研自産，精度能夠達到 PPB（1/10 億）級别，以确保能精準控制氣體分子傳感檢測的量度。截至目前，圍繞上述這三類技術，公司已申請了 60 多項專利。
諾令生物 INOwill N200
不止于肺動脈高壓
據介紹，目前上述 " 便攜式 NO 治療儀 " 率先切入的是小兒（含新生兒）及成人肺動脈高壓治療的剛需場景。
肺動脈高壓是一種惡性程度高、目前仍無法根治的肺血管疾病，伴有呼吸困難、氣短、憋氣、咳血等常見症狀，病人非常痛苦。最開始，該疾病确診後平均壽命短于三年，被稱爲 " 心血管疾病中的癌症 "。近二十年來，多種口服和注射的靶向藥的上市，一定程度提高了患者存活率。但針對新生兒持續肺動脈高壓，臨床上一直缺乏有該明确患者群的靶向藥，給臨床的治療造成了極大的不便和困難。
肺動脈高壓既罕見又不罕見：原發性肺動脈高壓相對罕見，而繼發性肺動脈高壓常常作爲各類原發重症疾病的伴随症狀，是内科、外科、婦科、兒科、風濕科、呼吸科、心髒科、血液科、老年科都能碰到的疾病。據中華慈善總會估算，我國約有 1200 萬不同類型、不同嚴重程度的肺動脈高壓患者，臨床需求明确。
NO 吸入治療豐富了新生兒肺動脈高壓的治療手段。早在 1999 年，美國 FDA 就批準吸入 NO 在新生兒持續性肺動脈高壓及低氧性呼吸衰竭救治中的應用——依托于鋼瓶裝醫用級 NO 氣體藥物以及配套使用的一氧化氮流量控制儀；如今，各類 ICU 重要的急救方式已經離不開 NO 吸入，臨床場景包括了新生兒持續性肺動脈高壓、低氧呼吸衰竭等的急重症救治，還有成人圍手術期的肺動脈高壓、頑固性低氧、肺動脈高壓危象、急性右心衰等等。
那諾令生物的産品有何特殊之處呢？毛雯解釋到，傳統的這些救治場景都是使用一氧化氮的氣體鋼瓶，需要配合複雜的給藥系統來調節監測氣體的濃度，便利性、安全性以及經濟性等方面存在缺陷，還存在顯著的合規風險——目前在國内使用的 NO 鋼瓶主要是工業級的産品，國家還未出台相關标準和規範。而諾令生物的産品且從便捷、可控、安全、合規等層面彌補了上述痛點。
諾令生物 實驗室
據悉，截至目前，已經有超過一百家醫院使用了諾令生物 INOwill 一氧化氮治療儀，總使用時間達到幾十萬小時，挽救了數以千計的患者。
在這些場景之外，諾令生物也同步開展了超過 6 項的臨床課題研究，探索 NO 在其它疾病領域的治療潛力，譬如慢性阻塞性肺病、難治性低氧血症、新生兒肺發育不良、肺纖維化、高原性肺水腫等，并探索家用化設備的研發和出海業務，場景逐步從重疾到慢病，再過渡到家用。
作爲一個定性爲 " 國内首款 " 的三類治療性器械，" 甚至于一種新的治療理念 "，諾令生物的 INOwill N200 系列還有很長的路要走。毛雯介紹道，鑒于海外已有類似産品獲批——美國 FDA 在 2019 年首次批準了一款 NO 氣體即時發生治療産品 Vero Genosyl，且這類療法比較成熟，在美國、歐洲、澳大利亞等國家或地區均已寫進臨床指南，諾令生物設計了獨特的實驗方法并推動行業建立檢驗标準。
在設備研發能力基礎上，諾令生物目前也在重點開展市場推廣工作。毛雯坦言，NO 氣體療法的普及度還不夠，" 公司曾做過一次市場調研發現，在三甲醫院尤其是頭部醫院，在新生兒科室無其他用藥或者方法時，NO 吸入療法的覆蓋率能達到六、七成；但再往下走，到二級醫院及以下醫院，‘很少有醫生了解 NO 療法’，作爲創新技術研發企業，諾令還要承擔非常多的臨床教育工作。"
最後介紹一下公司核心團隊，創始人兼 CEO 毛雯本科畢業于北京大學生物學專業、美國南加州大學生物博士，曾擔任 6 年的雅培美國總部高管，還曾擔任達沃斯世界經濟論壇中華區精準醫療負責人；CTO 張煜彥浙江大學本科、天津大學碩士，曾在 GE 醫療擔任了 13 年研發高管，負責全球呼麻管線産品研發，也曾任恒瑞研發總監，帶領開發中國第一台 ECMO；CSO 秦玉本科畢業于南京大學化學專業，美國奧本大學化學博士，曾在中國人民大學、南京大學、密歇根大學開展研究教學工作，長期緻力于傳感材料、NO 緩釋材料和發生技術的研究。截至 2023 年 6 月全公司規模達 130 餘人，其中研發人員占比 56.45%， 其中碩士及博士占比 34.29%，多學科人才全面齊備。
