文｜胡香赟
編輯｜海若鏡
2023 年年末，可能誰都未曾預料到，過去總是以 " 抗癌神藥 " 名号出現在大衆視野中的 CAR-T 療法，會陷入前所未有的煎熬環境中。
11 月以來，有關 CAR-T 療法的争議一波未平一波又起。先是美國 FDA 疑似提高對 CAR-T 療法對臨床數據要求；随後，CAR-T 療法 " 緻癌風波 " 不斷發酵。傳導至國内時，又恰逢 CAR-T 療法領域内的龍頭企業之一科濟藥業的 3 項在美開展的臨床試驗因爲生産問題被 FDA 叫停，引發股價大跌。
連續的負面信息打擊之後，市場上似乎有更多人對 CAR-T 療法産生的悲觀情緒。
畢竟繼小分子和大分子藥之後，以 CAR-T 爲代表的細胞與基因治療（CGT）被寄希望于成爲生命科學領域又一大突破口，不但能夠 " 治愈癌症 "、還可能解決諸多疑難疾病。對企業來說，布局 CGT 管線，也意味着提高自己在資本市場上的議價權。
借着這個微妙的時間檔口，36 氪和灣島細胞創始人、前傳奇生物創始人 / 首席科學家範曉虎博士聊了聊，重新回看過去首款 CAR-T 獲批至今的短短 7 年時間，這項創新療法曾掀起的風潮、如今的處境和未來的方向。
範曉虎，這也是中國 CGT 領域繞不開的一個名字。2014 年辭去加拿大高校教職回國後，範曉虎建立了傳奇生物的初創團隊并主導研發了傳奇生物旗下 CAR-T" 神藥 " 西達基奧侖賽，這款 " 重磅藥物 " 于 2022 年内先後獲美國 FDA 批準上市，歐洲藥監局上市批準和日本厚生省上市批準，成爲國内首個成功出海的細胞治療産品。據财報，這款産品今年前三季度的銷售額爲 3.14 美元，已高出到去年全年銷售額的 2 倍。
在範曉虎看來，當前，CAR-T 仍然是一個極具未來的新興治療方式，商業化表現仍在爬坡，" 雖然現在不能說完全成功 "。但未來，随着 CAR-T 逐步向血液瘤前線适應症拓展，以及在實體瘤、自身免疫性疾系統疾病等領域的開發應用，潛在的市場規模也将随之增長，成爲本世紀對人類健康事業影響最大的突破技術之一。
押注實體瘤、免疫疾病，
CAR-T 的未來才剛剛開始
CGT 是一個 " 出奇迹的領域 "，在免疫學和基因治療領域深耕近 30 年後，範曉虎這樣評價認爲。
2017 年，讓西達基奧侖賽在 ASCO 上一戰成名的臨床數據，或許能在一定程度上解釋範曉虎給出這個評價的原因。當時，西達基奧侖賽給出的數據是 35 例複發或耐藥患者的總緩解率爲 100%，比競品藍鳥生物 / 百時美施貴寶的 Abecma 高出近 30%。如果再用大衆知曉度更高的 PD-1 來類比，PD-1 的應答率大概爲 20% 左右。
及至目前，FDA 批準的 CAR-T 産品有 6 款，均未在中國上市；在國内，上市的國産 CAR-T 療法有 4 款之多。無論是來自哪方監管機構，獲批産品均爲靶向 BCMA/CD19，全部在 FDA 近日發布的可能引起繼發性腫瘤的 CAR-T 療法之内。
對此，相較于市場表現出的憂慮心情，行業的共性觀點其實在于，當前 CAR-T 療法獲批的适應症基本都是死亡率很高的末期或晚期血液瘤，從技術角度，其實已經是當前最有效的治療方式。
實際上，相較于安全性，從業者們更關注的其實是适用規模。因爲單從血液瘤來說，篩選後這部分患者群體每年的新增數量隻有幾萬人，難以支撐起預期中的百億、千億市場。以 CAR-T 應用較廣的複發或難治性 B 細胞淋巴瘤爲例，每年 1 萬左右的新增患者中，适合二、三線治療的隻有 1/3，如果再考慮到現實的中位生存期、患者實際身體狀況等方面的影響，真正最終能用到 CAR-T 的患者可能還不足這個比例。布局這一适應症的吉利德、諾華也都曾因此表示過對産品增速不可持續，或患者需求正在下滑的觀點。
範曉虎也認爲，正是由于目前的适用人群有限，CAR-T 産品當前的商業化表現其實還處在爬坡階段，不能說完全的成功。但未來，随着逐步向前線适應症拓展，以及在實體瘤、自身免疫性疾系統疾病等領域的開發應用，" 病人可以比現在多很多倍 "，潛在的市場規模也将随之增長。
這也是當前多數布局 CAR-T 療法的企業選擇的方向。相關數據顯示，2022 年時全球範圍内隻針對實體瘤開發的項目在 CAR-T 總開發項目中的占比已達 32%。在國内，布局 CAR-T 實體瘤開發的企業也有 20 家以上，進展較快者如科濟藥業，治療胃癌的臨床已進展至 2 期階段。
此外，從支付角度而言，範曉虎也認爲 CAR-T 未來的潛在市場不會受限。" 個性化治療方式造成的是 CAR-T 産能受限、生産成本高，但在國際市場這并不是突出問題。末線腫瘤患者即使不用 CAR-T 的治療每年醫藥總費用也達到 20、30 萬美元之上，而一針 CAR-T 雖然也是幾十萬美元的定價，但效果上大部分患者可能無病生存好幾年，甚至有一部分患者可以實現臨床治愈，從藥物經濟學的總賬上講，這不是在增加，而是減少政府醫保和商業保險的負擔。"
" 這樣去看，CAR-T 哪裏是窮途末路，它的未來簡直剛剛開始。" 範曉虎開玩笑稱。" 更何況技術的突破是無止境的，安全性的進一步提高，适應症的不斷擴大，通用化産品的真正突破都可能給這個領域帶來更多的奇迹 "。
政策、技術、供應鏈加持，
醫藥是最有優勢的出海賽道
2023 年，醫藥行業一個無可回避的話題是創新藥出海。據藥明康德數據，截止 12 月中旬，今年以來成功在美國上市，或與海外公司達成 license out 授權合作的國産創新藥已有 50 款之多，其中授權合作總金額達 10 億美元之上的也不下 10 款，涉及小分子靶向藥、雙抗、CAR-T 療法等。
國産創新藥 " 揚眉吐氣 " 的時刻似乎已經到來。範曉虎認爲，即使是當把包括 CAR-T 療法在内的創新藥出海放到整個中國制造的出海命題中去看待時，創新醫藥也是 " 非常有優勢的一個賽道 "。
首先在于政策。近兩年，受國際政治影響，部分産業的國際化業務頻頻受限，或出現供應鏈 " 卡脖子 " 等現象；在醫藥領域，2022 年年初開始，美國商務部也曾将部分生物醫藥企業列入 " 未經核實名單 "，一度引起市場擔憂。
範曉虎坦言，原來許多從業者都曾擔心過這方面的問題，但如今他更願意下一個 " 國際政治不會打壓醫藥行業 " 的結論："FDA 是非常專業、非政治化的機構；相關政府也已明确從人道主義角度明确醫藥不會被列位受限行業中。當牽扯到人類共同面臨的健康問題時，國際間是永遠可以合作的，這是這個行業的特殊性。"
另一方面則在于供應鏈。" 生物醫藥領域的供應鏈依賴不如通訊、人工智能領域這麽明顯，更多在于技術上的壁壘，比如細胞技術、基因技術涉及到的遞送系統或者知識産權布局等。但這些都可以靠自主創新追趕甚至超越。至于高端試劑耗材和設備，美國沒有歐洲有、歐洲沒有日本有，國際化分工相對均衡，可替代性也強，國産替代也發展較快，從供應鏈安全上來說也優于其他行業。"
具體到 CGT 這一細分賽道，範曉虎認爲，其實相較于小分子靶向藥物、抗體偶聯藥物 ADC，最近幾年 CGT 産品的出海表現的确 " 不突出 "。
以今年爲例，除最近傳奇生物與諾華的總額 11 億美元合作外，成功對外授權的細胞療法其實隻有西比曼生物和楊森，以及森朗生物和 VaxcellBio 兩項，其中前者針對的是兩款治療非霍奇金淋巴瘤的 CAR-T，首付款爲 2.45 億美元；而後者則是一款納米抗體 BCMA-CART 産品，但并沒有披露具體價格及産品開發進展。
據範曉虎分析，海外企業，尤其是 MNC 這類傳統大藥企來中國 " 掃貨 " 時，可能更喜歡 " 工廠裏一個批次能生産出幾千、幾萬劑，能直接放到藥房裏賣錢的傳統藥物産品 "。而 CGT 作爲從學術界發展起來的領域，過去 " 大藥廠其實都不熟悉 "，自諾華首款 CAR-T 獲批之後的 MNC 的參與者才逐漸多起來，技術門檻更高、但開發時間較短。
" 所以在對外授權上，由于過去放量有限，跨國藥企可能還沒看到早期投入帶來的豐厚回報，出手相對不多。但從研發文化上說，MNC 的基因裏是熱愛這些創新技術的，并且多有‘追求治愈’的夢想，随着相關技術的不斷成熟，他們對 CGT 的興趣也會更大。CGT 的發展勢不可擋，産業鏈上下遊在技術和資本上的結合隻會越來越深入，越來越成熟最終深刻改變未來 30 年醫藥工業的現狀。"
