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文|vb 動脈網
近日,由明星科學家張峰、劉如謙聯合創立的 Beam Therapeutics 宣布将裁掉 100 名也就是 20% 的員工,暫停部分研究,并在一些藥物項目開發上尋找合作夥伴。
作爲 CGT 領域的明星公司、引人矚目的平台型公司,以及第一家上市的堿基編輯公司,Beam 的股價一度高達 130 美元,成立三年管線多達 7 條,還花費了近 1 億美元建造了自己的 GMP 生産基地。
Beam 的裁員早有迹象,據稱公司在上半年就已解雇多位 contractor,幾個月後裁員也來到正式員工頭上。
有行業專家向動脈網總結:"Beam 的調整有其自身的特殊要求,但也是目前市場低迷大環境下的‘不得不’之又一實例,公司之前團隊、管線鋪得太開。技術層面來看,它還是堿基編輯領域龍頭,仍然有别于 Editas 等其他幾家。隻能說新技術不斷出現,優勢應該不斷減弱,這也是自然規律。"
不過在 Beam 裁員前後,同屬體内基因編輯競争賽道上的公司傳來好消息:Intellia 體内 CRISPR 基因編輯療法獲批開展三期臨床,Verve 則透露用于治療高膽固醇基因形式的基礎編輯療法 VERVE-101 的臨床擱置已被解除。
同時,2023 年上半年全球生物制藥融資數據顯示,大額融資中 CGT 公司仍占主要席位,包括:ElevateBio 獲得了 4.01 億美元的 D 輪融資,ReNAgade Therapeutics 啓動了 3 億美元的 A 輪融資,Metagenomi 完成了 2.75 億美元的 B 輪融資,以及 Orbital Therapeutics 宣布成功完成 2.7 億美元的 A 輪融資——這家公司是從 Beam 分拆出來的。
CGT 先驅們仍在前行,但再造 Moderna 的傳奇,似乎越來越難了。
明星平台型 CGT爲什麽不香了?
Beam 主要用于商業化劉如謙團隊發明的堿基編輯技術。堿基編輯使用化學過程來改變目标基因中的特定字母,除非靶向的堿基編輯,脫氨酶的随機脫氨作用可能導緻堿基編輯酶出現偏差。
FDA 對基因編輯的處理一向謹慎,對于堿基編輯的顧慮更大。去年 FDA 曾叫停其 CAR-T 療法管線 BEAM-201 的 IND 申請,要求提供來自基因組重排評估的額外對照數據,以及對某些脫靶編輯實驗的進一步分析等等相關數據。
此次調整後,BEAM-201 也被戰略性後置。
之後集中資源推進的管線爲:治療鐮狀細胞病的臨床階段體外堿基編輯療法 BEAM-101,治療 α -1 抗胰蛋白酶缺乏症 ( AATD ) 的體内堿基編輯療法 BEAM-302。
但是 Beam 公司的臨床招募進度始終不樂觀,BEAM-101 在獲批臨床後的一年多時間内,仍未報道首位患者臨床給藥。這可能和 Beam 本身技術平台存在問題有關。
以 Beam 爲代表的平台型公司曾是最受歡迎的項目類型,自主專利的研發平台能夠幫助研發多種基于同類技術不同适應症的産品。
在新藥研發過程中,擁有平台技術的公司可顯著加速研發進度,如驗證靶點和技術、适應症選擇、先導化合物優化和臨床前活性研究等部分工作。分析發現,平台有效減少了産生下一個臨床資産所需的時間。相較于非平台型公司,平台型公司産生第二、三、四、五個臨床資産的時間分别可以平均縮短 7 個月、3 個月、5 個月和 8 個月。
成長迅速、融資快、花錢快、估值高,都是平台型公司的特點。平台型公司的 " 神話 " 代表無疑是 Moderna,但能抓住新冠疫情搖身成爲巨頭的機會僅此一次,疫情後 Moderna 也在從腫瘤、RSV、流感等方面尋找新的增長點,靠新冠疫苗攢下的資金能支持 Moderna" 折騰 " 很長一段時間。
在目前的高利率背景下,未能做出産品的平台型公司日子将加倍難過。加息對于未盈利 Biotech 最緻命的打擊在于資金成本變高,使得資産配置會要求更高的回報或更穩定的盈利。
根據 Bay Bridge Bio,2010 年以來 500 多家上市 Biotech 中有 5% 是平台型公司,而表現最差的 10 家公司中,有 7 家是平台型公司。另一方面,表現最好的公司都有降低風險的資産,即已經批準的産品或處于關鍵研究中的産品。
24 家 CGT 公司裁員,是時候重歸産品
生物醫藥領域靠事實說話,良好的臨床數據是生物技術的價值貨币,而好數據來自好産品。
大多數價值都來自 first-in-class 或 best-in-class 的産品。數以百計的研發階段的項目的價值,不及一個獲得批準的重磅炸彈産品。因此一個有價值的平台是能夠找到少量有價值的産品,而不是大量平庸的産品。
CGT 是平台型公司最爲集中的領域之一,但可以看到的是,國外大量 CGT 公司在進行管線聚焦調整,并精簡人員和降低運營成本。據 Fierce Biotech 的統計,宣布裁員的 119 家 Biotech 中,有 24 家是 CGT 公司,占比超過 20%。
2023 年國外進行裁撤調整的 CGT 公司,整理自 Fierce Biotech
其中不乏 CGT 領域先驅,例如長期壟斷 ZFN 技術路線的 Sangamo,對技術平台和專利實施了多年極緻保護,也未能将任何一條管線推進到後期,早先和 Sangamo 合作的大藥企也紛紛撤離。
當然,并非所有的裁撤和縮減都會造成負面影響,例如同樣是近期裁員的 CAR-NK 細胞療法明星公司 Nkarta,宣布專注于将現成的細胞療法應用于自身免疫性疾病,并宣布 FDA 批準了其 CAR-NK 細胞療法 NKX019 治療狼瘡性腎炎的 IND 申請,這也是該療法首次拓展至這一适應症。在這一消息公布之後,該公司股價大漲 112%。
近年來 CGT 向自免領域的拓展體現了新技術正在嘗試找準、拓寬市場。全球自身免疫性疾病治療市場預計将從 2020 年的 1,206 億美元增長到 2025 年的 1,461 億美元,複合年增長率爲 3.9%。目前已上市的許多藥物存在作用疾病不具備針對性、患者響應率低下、副作用大等問題,存在大量未滿足臨床需求,而 CGT 治療自免有着多方位的優勢和良好的療效,CAR-T 不僅可以定點清除自身異常 B 細胞,還有望實現免疫重啓。
除了關聯性最強的疾病系統性紅斑狼瘡,多家公司也在嘗試攻破硬皮病、肌炎、腎病、視神經脊髓炎譜系障礙等适應症。
曾有投資人向動脈網表示:" 有個技術平台就能吸引投資人的邏輯已經不存在了,今年幾乎沒有純平台項目。投資人不是不看平台,而是平台的價值要通過産品來驗證。"
成功産品驗證,包括短期是否能讓大型藥企拿出真金白銀來引進和使用,以及長期藥物分子是否有優秀的臨床表現并獲批上市。
但持久的公司仍然需要一個平台來作爲基底。這似乎是個悖論,曆史告訴我們,解決這個悖論的方法就是像 Bob Swanson 在創建基因泰克時所做的那樣——專注于産品,并建立一個支持這些産品的平台,不要爲了平台而把注意力集中在平台上。
一位在波士頓的 CGT 領域創業者認爲:"CGT 還是廣泛關注熱點,但平台型公司受整個環境影響——生産端和應用端都處在下行趨勢中,就更考驗平台公司能否在生産端和應用端能支持概念驗證,或者在早期有營收。目前好像投資人對平台型公司有更高的要求。這些要求曆來就有,隻是目前環境下,把‘未來期許’變成了‘現實要求’。
國内 CGT 水溫如何?
CGT 作爲新興領域,國内外公司差距較小。就解決科學問題而言,中國具有核心底層技術的公司,甚至在一些底層技術領先于美國同行。因此國内 CGT 公司在全球範圍内擁有較強競争力,但要面臨缺少對标公司的無人之境,或行業先驅突然刹車甚至翻車對公司帶來的影響。
" 今年我感受國内對 CGT 的熱情有所下降,不再追逐概念。大家真正開始考慮市場和商業價值整體市場空間的問題,畢竟已經獲批的藥物要麽不好賣,要麽就價格低。" 生物醫藥投資人夏玉坤表示。
" 整個 Biotech 投資降溫,不能光講概念,需要有确定性。所以要把有價值的産品做出來,之前光講概念的 CGT 平台不行了。" 有另一位投資人總結今年國内的 CGT 情況。
盡管如此,今年國内 CGT 行業融資未就此熄火。截至 Q3,國内 CGT 領域有超 50 家企業獲得累計近 90 億元的投融資。其中獲得逾億元人民币融資額的 CGT 公司(不含 CDMO 等)超過 24 家。
2023 年獲融資的國内 CGT 公司,整理自公開信息
縱觀獲得大額融資的公司,大都是管線進度和積極臨床數據展現了公司的确定性,爲市場輸送了對 CGT 的期望和信心。
例如本導基因,其提交的 BD111 注射液臨床試驗申請在 7 月獲美國 FDA 批準,該藥适應症爲Ⅰ型單純疱疹病毒性基質型角膜炎,是全球首個 FDA 批準的 CRISPR 抗病毒孤兒藥,也是繼 Editas 與 Intellia 的體内基因編輯治療管線之後全球第 3 個進入 IND 和臨床階段的體内基因編輯治療候選藥物。
沙礫生物的在研管線中,第一代 TIL 産品即将進入關鍵性二期臨床,第二代基因編輯型 TIL 産品已在中國獲批臨床,另有下一代基因編輯型 TIL 産品正處于早期研發階段。
亘喜生物在今年 ASCO 期間公布了一項評估旗下 BCMA/CD19 雙靶點自體 FasTCAR-T 療法 GC012F 治療複發 / 難治性多發性骨髓瘤(RRMM)多中心臨床研究的長期随訪數據,展示了其深入且持久的療效。且其 FasTCAR 次日生産自體 CAR-T 平台,隻需 22-36 個小時就能完成生産。
更有今年 6 月,馴鹿生物的 BCMA CAR-T 療法伊基奧侖賽注射液上市,用于治療複發或難治性多發性骨髓瘤成人患者,而早先這一産品獲批臨床進度并不靠前,能夠實現臨床進度後來居上,得益于卓越的執行能力。
中國基于風險和分層的雙軌制監管模式,助力了 CGT 行業的蓬勃發展,也必然在前沿領域繼續支持中國的創新藥企業走出一條差異化發展的道路。
中國 CGT 療法的臨床試驗數量增長快速。2015 到 2020 年間,累計開展了約 250 項 CGT 臨床試驗,已成爲數量僅次于美國的地區,年複合增長率超過 60%,位列全球第一。目前,中國正在開展的 CGT 臨床試驗約 100 項,涉及公司約 80 家。
借用此前艾凱生物 CEO 賀智勇的訪談,再次總結當下情景:" 先行者趟平了一些道路,提示了我們在這一賽道進行産品開發需要解決的科學問題和可能的風險點。作爲行業的後浪,我們敬畏先驅給我們的警示,并走出中國 Biotech 自己的道路。"