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文 | vb 動脈網
縱觀整個商業發展史，破産、倒閉是絕大多數創業公司的宿命。但是，上市公司、獨角獸、獲得過多輪大額融資的明星公司在短期内接連宣布破産，就顯得不那麽正常了。
根據外媒 Fierce Biotech 統計，截止 10 月 30 日，今年已關閉或計劃關閉的生物技術公司已有 22 家，是去年的 3 倍之多。而且，就在 11 月，又有新的生物制藥企業宣布關閉，未來兩月或許還将有其他生物制藥企業登上今年的死亡名單。
根據公開報道統計，2023 年部分宣布關閉的生物制藥企業
事實上，生物制藥領域從年初就釋放了強烈的悲觀信号。1 月，7 家生物制藥企業接連宣布關閉，給剛剛進入新一年的投資人與創業者澆了一盆冷水，行業也因此蒙上了一層陰影。2 月，情況絲毫不見好轉，甚至更加惡劣，有 9 家生物制藥企業先後宣布關閉或破産清算。
在這些企業的關停聲明中，大部分公司将關閉原因歸咎于 " 當前充滿挑戰的融資環境，難以維持公司發展所需的時間和資金 "。但是，深究發現，原因并不如此簡單。
資本寒冬不背鍋，這些企業倒閉主要是内因
雖然全球資本市場進入了寒冬期，生物制藥企業的融資較往年更加困難。但是，融資環境變差并不是這些企業倒閉的主要原因，融資問題在所有倒閉因素中的占比或許都不到 10%。通過詳細梳理，這些倒閉的生物制藥企業，絕大部分都是因爲自身因素而關閉。
第一，臨床試驗失敗是這些企業決定破産的最主要因素。在統計的 30 多家企業中，約有 50% 是因爲核心管線的臨床試驗失敗而選擇破産清算。
例如，生物制藥公司 Tricida 在 2022 年 10 月公布其核心管線 veverimer 的 III 期臨床試驗未達到主要終點，後于 2023 年 1 月申請破産清算；荷蘭生物技術企業 Xenikos 在 2023 年 1 月宣布其抗體組合療法與 Incyte JAK 抑制 Jakaf 的 III 期臨床試驗由于達到協議規定的 60 天死亡率停止邊界而終止，并計劃關停公司。
另外，許多曾備受資本市場關注的生物制藥公司也因臨床試驗失敗而倒閉關門。曾獲得諾和諾德、輝瑞等知名公司上億美元投資的 Aristea 在 2023 年 2 月宣布：鑒于正在進行的Ⅱ期臨床試驗中的安全性結果，已停止 RIST4721 的開發項目。随着該項目的結束，Aristea 也迅速關停。
第二，項目推進緩慢，企業融資困難是另一原因。例如，成立于 2013 年的紅細胞療法（RCT）鼻祖 Rubius Therapeuticss，如今已啓動清算和解散程序。此前，Rubius 曾在七年内完成超 7 億美元融資。從 2013 年到 2017 年，Rubius 幾乎都在構建 RCT 平台。直到 2018 年，Rubius 在完成 C 輪融資時，其資金用途是加速第一波 RCT 産品的開發。
Rubius 融資曆程
基于 RCT 技術平台，Rubius 率先研發了 PTX-134，主要針對苯丙酮尿症。但是，RTX-134 在苯丙酮尿症的臨床 I 期研究中宣告失敗。之後，Rubius 宣布停止紅細胞療法在苯丙酮尿症及其他罕見病的臨床試驗，并将目光轉向癌症和自身免疫疾病領域。
在癌症領域，Rubius 布局研發了針對實體瘤的 RTX-224、RTX-240 等産品管線，并将其推進到臨床 I 期。但是，2022 年，Rubius 決定停止這兩條已處于臨床試驗階段的研發管線，其認爲這兩款療法不具備繼續投入的前景。在縮減研發管線後不久，Rubius 就決定尋求出售或合并。
Rubius 此前布局的管線及進展
與 Rubius 的命運截然相反，Anokion 等紅細胞療法的後起之秀發展十分順利。據了解，Anokion 在 2022 年 5 月公布了其主要候選藥物 KAN-101 用于治療乳糜瀉的臨床 I 期的積極數據。随後，Anokion 在 2022 年 10 月獲得了輝瑞公司提供的 3500 萬美元股權投資。同時，Anokion 與輝瑞達成協議，将利用輝瑞的開發專長和能力支持 KAN-101 的持續臨床開發。
紅細胞療法鼻祖與後起之秀的的境遇之差，直教人感歎命運之玄奇。需要說明的是，Rubius 的關閉，并不是單一因素導緻的，而是由管線失敗、推進緩慢、資金不足等多項因素構成的。
除上述原因外，商業化、法律訴訟、藥監部門監管、投資者意見分歧等因素也迫使一部分企業關停。
其中，Goldfinch Bio 的核心産品 GFB-887 已經走到臨床 II 期，但是，由于商業化問題，該公司暫停了該産品的臨床試驗，并在今年 1 月初宣布了破産。另外，加拿大公司 Medicago 推出了植物源重組新冠疫苗 Covifenz，但也因商業化問題而關閉。
Vyera Pharmaceuticals 則是遭遇了法律訴訟。2020 年 1 月，美國聯邦貿易委員會對 Vyera 提起訴訟，指控其哄擡藥價（一夜暴漲 55 倍），以維持弓形蟲病藥物 Daraprim 的壟斷地位。2021 年 12 月，該訴訟達成和解，和解協議要求 Vyera 在 10 年内向消費者提供 4000 萬美元救濟，并以生産成本價向仿制藥競争對手提供 Daraprim。2023 年 5 月，Vyera 申請破産，其将原因歸咎于利潤下降、仿制藥競争以及關于 Daraprim 的持續訴訟。
藥監部門的監管也讓一部分企業走向倒閉，如 Antios Therapeutics、Athenex 等公司。以 Athenex 爲例，Athenex 的核心産品口服紫杉醇雖然完成 III 期臨床試驗，但 FDA 卻回複拒批。原因是 FDA 認爲口服紫杉醇較靜脈注射紫杉醇對患者構成安全風險，并擔憂其療效的不确定性。此後，Athenex 将重心轉移至細胞療法，但在 2022 年 3 月，其神經母細胞瘤細胞療法由于在臨床 I 期出現患者死亡事件被 FDA 緊急叫停，随後在 2023 年 5 月宣布破産。
還有企業因爲投資者意見分歧而關停，如 tRNA 藥物研發公司 Theonys。該公司聯合創始人 Peter Dedon 教授表示：" 作爲一名科學創始人，Theonys 的情況讓我非常沮喪。Theonys 背後的科學技術非常強大，創始人和大部分成員都是 tRNA 表觀轉錄組學領域的發明人。因此，公司因投資者失誤而倒閉，至少可以說是令人難過的。"
總的來看，這些生物制藥企業倒閉，絕大部分在于内因，資本寒冬、當前的融資環境不能爲其倒閉背鍋。創業者隻有正視這些内因，避開這些問題，才能走得更遠。
裁員、轉型難自救，創新生物制藥公司趁機借殼上市
面對破産危機，企業決策層自然會嘗試各種各樣的自救方式。
有的企業寄希望于裁員、賣身。如 Athenex 遭遇危機後，迅速啓動裁員，并先後出售位于敦刻爾克的制造工廠和位于中國的 API 原料藥工廠。但最終，Athenex 還是以破産離場。
曾 7 年斬獲 7 億美元融資的紅細胞療法鼻祖 Rubius 在核心管線受挫後通過多輪裁員、縮減研發管線等方式自救，但這些動作都是徒勞。其在宣布轉型發展新一代紅細胞平台後兩個月，就匆匆宣布尋求出售或合并。
盡管這些危機中的企業多數都走向了關停，但也有少部分企業和其他公司合并，抱團取暖延長了現金流。例如，TCR-T 領域企業 Adaptimmune 在削減産品線、解雇員工後，終于與 TCR ² Therapeutics 戰略合并，現金跑道延長至 3 年以後；Aileron 在收購 Lung Therapeutics 之後，私募所得及收購後現金将滿足公司到 2024 年第四季度的運營和資本支出。
除此外，随着大批上市公司倒下，一部分生物制藥企業看準時機，趁機 " 借殼上市 "。例如，Angion Biomedica 在經曆一系列試驗失敗後，與 Elicio 于 2023 年 1 月完成合并。合并後的公司将以 Elicio 的名稱運營，股票代碼也從 "ANGN" 變爲 "ELTX"；Magenta 在暫停了臨床研究後與 Dianthus 于 2023 年 9 月完成合并，合并後公司以 Dianthus 名稱運營，并在納斯達克以股票代碼 "DNTH" 進行交易。
與此類似的還有 Cyclo Therapeutics 借 ATM 的殼以 "CYTH" 代碼登陸納斯達克；DMK Pharmaceuticals 借 Adamis 的殼以 "DMK " 代碼在納斯達克資本市場進行交易；Tourmaline 借 Talaris 的殼在納斯達克以股票代碼 "TRML" 進行交易。
對于有較好臨床數據但資金不足的生物制藥企業，市場通常也會以收購、并購等方式讓其體面退場，并繼續推進其管線。例如，專攻免疫療法的 Surface Oncology，其在被收購之前，曾于 2022 年 11 月宣布其抗體 SRF388 作爲單藥治療非小細胞肺癌患者的積極臨床結果。根據積極結果，Surface 開始了 SRF388 與抗 PD-1 抗體 Keytruda 組合治療的臨床 II 期試驗。
2023 年 4 月，Surface 又公布了 SRF114 的新臨床前數據。結果表明，抗 CCR8 和抗 PD-1 聯合治療增加了腫瘤免疫細胞的浸潤，細胞因子的産生，并改善了檢查點抑制劑耐藥黑色素瘤模型的總生存率。
或許是基于 Surface 公布的臨床數據，Coherus 于 2023 年 6 月以 6500 萬美元收購了 Surface。收購完成後，Coherus 新增四個不同臨床階段的資産：Toripalimab、Casdozokitug（SRF388）、CHS-114（SRF114）、CHS-006。
再比如 2023 年 2 月宣布戰略重組的腫瘤免疫療法公司 Apexigen，其在 2023 年 5 月被 Pyxis Oncology 以 1600 萬美元的價格收購，獲得其抗體發現平台。Pyxis Oncology 在收購前就十分看好 Apexigen 的核心管線 Sotigalimab，其總裁兼首席執行官 Lara S. Sullivan 表示：" 今天是公司的一個重要裏程碑，因爲我們增加了 sotigalimab，這是一種潛在的一流 CD40 激動劑，對以前使用 PD- ( L ) 1 抑制劑的患者具有抗癌活性，并增強了我們的 ADC 能力。"
Apexigen 也沒有辜負期望。就在一個月後，Apexigen 就公布了評估 Sotigalimab 聯合 dox（多柔比星藥品）治療晚期軟組織肉瘤患者的新數據。數據顯示：Sotigalimab 聯合 dox 是安全的且耐受性良好，患者的總生存期也明顯增加。在所有評估的晚期軟組織肉瘤患者中，中位總生存期爲 35.6 個月，高于 dox 單獨治療時患者 12.8-20 個月的總生存期數據。
可以看到，對于有良好臨床數據的企業，市場仍然會通過多種方式助力其推進項目。而核心管線遭遇臨床試驗失敗的企業，則是走向破産倒閉。不過，這些破産倒閉的企業中，其中一部分上市公司會将自己唯一有價值的東西——上市公司的身份，一起賣掉。
總的來看，大部分走向倒閉的生物制藥企業，或許真的不冤。
倒閉潮來襲，生物制藥企業如何絕境逆襲？
從年初至今，全球已有約 30 家生物制藥企業宣布關停。在這一輪的倒閉浪潮中，如何活下來是所有生物制藥企業都需考慮的問題。
或許，那些從絕境中實現自我拯救的企業可以給我們帶來一些啓示。
在倒閉的生物制藥企業中，核心管線的臨床試驗失敗是最主要的因素。成立于 2002 年的 Reata 也曾遭遇臨床 III 期失敗，但其後來卻被渤健溢價 59% 以 73 億美元收購。
據悉，Reata 此前研發了小分子 Nrf2 激活劑新藥 bardoxolone，用于治療由 Alport 綜合征導緻的慢性腎病。基于 bardoxolone 的前景，雅培在 2010 年以 4.5 億美元獲得獲得了該藥物在美國以外的市場權益。可惜的是，該藥物在完成臨床 III 期試驗、遞交注冊申請後，被 FDA 以臨床數據不能說明藥物有效性而拒絕。2023 年 5 月，Reata 最終宣布停止了 bardoxolone 管線。
與此同時，Reata 基于 Nrf2 激動劑研發出的另一款藥物 Omaveloxolone（商品名：Skyclarys）在研發九年之後終于在今年作爲 "First in class" 藥物獲 FDA 批準上市，用于治療弗裏德賴希氏共濟失調症（一種罕見病）。
目前，Omaveloxolone 在市場上沒有競争對手。或許是基于此，渤健于 7 月 25 日宣布溢價 59%，以 73 億美元收購 Reata Pharmaceuticals，以加強其神經和罕見病業務。
值得一提的是，Nrf2 激動劑可以改善細胞線粒體的功能，這使其可能用于治療阿茲海默症等神經系統疾病。而 Reata 基于 Nrf2 激動劑推出的獲批藥物 Omaveloxolone 證明了其實力，未來或将研發出更多基于 Nrf2 激動劑的藥物。
疫苗研發商 Novava 也是一個代表性案例。其在成立 34 年後，仍然沒有一款産品獲批上市，且其針對老年人呼吸道合胞病毒的 RSV F 疫苗在臨床 III 期中未達主要終點，以失敗告終。
之後，Novava 的另一款疫苗 ResVax 也在臨床 III 期研究中未達到主要臨床終點。此時，Novava 已經資不抵債，甚至觸摸到了破産的開關。
但是，轉折從 2020 年開始。随着新冠疫情的爆發，及 Novava 在疫苗技術上的積累，其迅速從多處獲取了資金，并研發出了新冠疫苗。據介紹，其疫苗對于新冠肺炎感染的總體保護率爲 90.4%，對重症的有效性爲 100%。同時，其基于重組蛋白技術的疫苗較 mRNA 疫苗具有易于存儲和運輸的優勢。此種背景下，Novavax 從破産邊緣崛起，并在 2021 年一躍成爲市值 260 億美元的公司。
2023 年 8 月，Novavax 發布的财報顯示：其在第二季度營收 4.24 億美元，高于分析師預期的 2.4 億美元。10 月，Novavax 宣布其新冠佐劑疫苗 ( NVX-CoV2601 ) 已獲 FDA 的緊急使用授權，可用于 12 歲及以上人群預防新冠肺炎的主動免疫。同時，該疫苗獲得了美國疾病控制和預防中心的推薦。
從 Novavax 的案例看，僅有技術，仍會走向破産，如 Theonys 公司的創始人和大部分成員都是 tRNA 表觀轉錄組學領域的發明人，擁有強大技術實力，但最後還是關停。而應用場景、産品的選擇在商業上至關重要。瞄準合适的場景，基于優秀技術平台研發對應的新産品，更能取得事半功倍的效果。
至于開源節流等老生常談的言論，本文就不再贅述了。相信生物制藥企業的創始人們會有更靈敏的感知、更深刻的洞察以及更科學的決策。
