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文 | vb 動脈網
近期，腦中植入 DBS（腦深部電極）作爲 " 情緒開關 " 幹預難治性抑郁症引起大衆關注。
DBS 幹預難治性抑郁症調節了患者情緒，也振奮着神經調控産業。這意味着神經調控有望打開難治性精神類疾病這一藍海市場的大門。
2018 年後，神經調控領域實現井噴，湧現出多家美股上市公司。例如，2018 年，Axonics 憑借革新的骶神經刺激産品治療尿失禁在納斯達克 IPO，2022 年營收近 20 億元。2021 年，開創了難治性癫痫閉環刺激産品的 Neuropace IPO；同年，采用神經調節治療心衰的 CVRx 在納斯達克上市。
這一領域創新活力還在迸發，全球範圍内圍繞神經調控發生了多起融資。其中全球神經調節領域的先鋒 Saluda Medical 在今年 5 月獲得超 10 億元人民币的 C+ 輪融資。國内神經電刺激企業諾爾康也完成 IPO 上市輔導驗收。
神經調控領域全球融資事件
巨頭也将目光也聚焦在神經調控。2023 年 9 月，波士頓科學以 8.5 億美元（約合人民币 62 億元）收購了 Relievant Medsystems，擴充神經調控治療慢性疼痛産品組合。雅培正探索以 DBS 幹預難治性抑郁症。美敦力則是推出閉環 DBS 和 SCS 産品。
密集變化之下，不難發現神經調控正處于産業變革之中。
四大巨頭主導神經調控市場，疼痛市場增速最快
神經調控市場主要由 SCS（脊髓電刺激）、DBS（腦深部電刺激）、VNS（迷走神經刺激）三大細分領域組成。全球市場份額中脊髓刺激器（SCS）占比最多，2018 年占總市場将近 55%；深部腦刺激器占 16%，迷走神經刺激器占 14%，其他類占比約 15%。
神經調控産業圖譜
神經調控賽道繞不開美敦力、雅培、波士頓科學、LivaNova 四大巨頭。在 SCS（脊髓神經刺激）細分市場，美敦力、雅培、波士頓科學三分天下，各自占據了約三分之一的市場份額。在 DBS（腦深部電刺激）市場，美敦力主導市場，擁有超過 80% 的市場份額，雅培和波士頓科學平分剩下的市場。VNS 市場則由 LivaNova 占據超過 80% 的市場。
從美敦力、雅培、波士頓科學财報數據來看，神經調控市場呈現高速增長。根據美敦力 2023 年年報中披露的數據，2023 财年神經調控營收 16.93 億美元，同比增長 2.4%，增長主要來自疼痛調控産品的驅動。雅培 2023 年 Q2 神經調控營收爲 4.23 億美元，同比增長 13.2%，神經調控是除了糖尿病護理外，增長最快的醫療器械業務。波士頓科學 2023Q2 财報顯示，神經調節業務 2023 上半年收入爲 2.44 億美元。
三大巨頭如何布局神經調控市場
在産業變革之際，三大巨頭如何布局神經調控産品？
波士頓科學通過收購擴充 SCS 産品組合。2023 年波士頓科學以 8.5 億美元收購了神經消融治療椎間盤源性疼痛的企業 Relievant Medsystems。
Relievant Medsystems 的核心産品 Intracept 系統正是通過椎體神經消融治療慢性椎體源性下腰痛，是目前 FDA 唯一批準的治療慢性椎體源性下腰痛的方法。收購 Relievant Medsystems 幫助波科擴充了慢性疼痛解決方案，可以滿足不同患者需求。
神絡醫療創始人王守東表示：" 對于慢性疼痛市場，神經調控、減壓和射頻消融通過不同方式緩解慢性疼痛。壓迫造成的疼痛首先需要減壓。例如有的患者患有腰椎間盤突出，手術後可以很大程度上減輕疼痛。射頻消融治療則是通過損毀神經治療疼痛。SCS 脈沖電流刺激脊髓神經，阻斷疼痛信号經脊髓向大腦傳遞，緩解頑固性疼痛。三大方式都有一定的臨床需求， SCS 作爲一種安全性高的 " 綠色療法 " 越來越受到臨床的重視。"
這筆收購雖然沒有直接收購神經調控企業，但是卻能增強波士頓科學在緩解慢性疼痛市場競争力，形成了神經調控 + 間接減壓系統（IDS）+ 射頻消融（RFA）的産品組合，覆蓋更多患者需求，也将帶動神經調控滲透。
在 DBS 領域，波士頓科學則是推出了方向性電極，實現定向刺激，從而解決傳統 DBS 環形電極缺陷。通過方向性電極的刺激方向調整，精準刺激目标神經核團，避免患者出現語言障礙、視覺障礙等不良反應。
美敦力的策略則是在神經調控領域推出閉環産品。2020 年，美敦力推出了 Percept PC DBS 産品，是首個獲 FDA 批準的具備 " 感知 " 腦深部神經活動能力的 DBS 産品。
2023 年，美敦力又推出了首個閉環 SCS 産品 Inceptiv。Inceptiv 閉環刺激的亮點在于采用 ECAP 作爲刺激的反饋信号，随時感知每個人獨特的生物信号，并根據需要随時調整刺激。
雅培在神經調控領域則是探索未知的抑郁症。雅培應用 DBS 幹預難治性抑郁症在 2022 年獲得了 FDA 突破性設備認證。有證據表明，在調節情緒的大腦部分植入電極可以幫助減輕難治性抑郁症的症狀。
DBS 應用于幹預難治性精神疾病成爲主要探索領域。包括抑郁症、阿茲海默病、抽動症、成瘾、神經性厭食症和精神分裂領域都在開展相關實驗。
探索者不止雅培，國内企業景昱醫療的 DBS 幹預難治性抑郁症，在上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院開展臨床研究，目前已經有 23 位患者完成植入，抑郁狀況平均改善 60%。
神經調控兩大發展趨勢：小型化、智能化
從三大巨頭的布局方向不難看出，神經調控朝着适應症拓展和産品閉環化兩大方向發展。
神經調控技術曾經僅限于中斷與慢性疼痛和運動障礙有關的神經信号，現在正在擴展到新的領域。尿失禁、心衰、卒中康複、難治性抑郁症、強迫症都成爲神經調控探索之地。
在技術變革上，神經調控領域顯著的趨勢是走向小型化和閉環刺激。
小型化縮小産品體積，減少耗電量，帶來更好的患者植入體驗。
閉環刺激是對開環刺激模式的變革。上一代神經刺激器（DBS、SCS、VNS）以開環刺激系統爲主。開環刺激系統固定了刺激強度與刺激間隔，采用固定頻率的方式發射電脈沖。
以 SCS 植入手術爲例，術中，根據患者的感覺異常、疼痛緩解程度選擇有效的刺激參數，确定後固定刺激參數。術後一段時間，需要通過遠程控制改變刺激幅度，降低刺激過大或不足的可能性，但存在治療效果減弱的風險。
而閉環刺激則是閉環刺激通過實時感知神經信号，調整電刺激強度和頻率。全球範圍内獲批的代表性産品是 NeuroPace 公司開發的用于治療難治性癫痫的反應性神經刺激器（RNS）和美敦力的可感知腦起搏器 Percept ™ PC。
NeuroPace 的 RNS 刺激器而 RNS System 能夠通過放置在患者緻痫竈附近的電極片收集腦電信号，識别癫痫發作前患者特有的異常電模式，刺激器内設數套刺激參數 , 當探測到患者腦電出現異常時刺激器自動開啓，再通過電極對皮層或目标腦區釋放相應的刺激程序進行電刺激 , 抑制腦細胞形成過度同步化放電，從而達到抑制癫痫發作的目的。
同時，産品設計上将脈沖發生器由 VNS 和 DBS 植入的胸口位點移至腦部，減少皮肉創傷與手術并發症風險。RNS 系統爲不同患者提供個性化治療，進行反饋式刺激，減少耗電量，也提供更好治療效果。
美敦力的可感知腦起搏器 Percept ™ PC，具備 16 個可獨立調節的刺激通道，6 個感知通道，在對患者大腦實施電刺激治療的同時，感知腦内與疾病症狀相關的特定腦電信号，并加以智能算法分析，爲醫生的治療策略提供客觀依據，從而向患者提供個體化精準治療。
神經調控實現真正的閉環難點在于對信号的判讀。感知技術的實現難度曾被科學界譽爲 " 在飛機轟鳴下聽到耳語 "。難點首先在于識别聽到神經信号，進一步的難點是讀懂神經信号。如果做不到準确的精準的信号判斷，就會給予很多無效的刺激，達不到精準刺激。
神經調控如何實現更精準的信号判讀和準确的刺激，腦機接口技術或許是答案。
從廣義範圍上看，NeuroPace 的 RNS 系統已經形成了一個腦機接口，但是 RNS 系統采集的是粗略的場電位信号（LFPs）或皮層腦電信号（EcoG），也沒有對信号進行解析。而新型高通量神經電極，旨在采集 spikes 信号（鋒電位），即單個神經元層面釋放出的高頻脈沖電信号，這種信号可以被解析、編碼，有望在解釋疾病機理方面帶來突破。
國内企業如何突破
雖然神經調控在全球範圍内呈現高增長，但是在國内市場滲透率卻一直較低。
以神經調控緩解頑固性疼痛爲例。全球範圍内超過 15 億人口患有各種類型慢性疼痛，已經超越了心血管疾病，糖尿病以及癌症患者的總和，其中超過四分之一是最頑固的神經病理性疼痛，亟需更好治療方案。
在中國，疼痛患者遠超 3 億人，且正以每年 1000 萬至 2000 萬的速度增長，慢性頑固性疼痛患者大約有 5000 萬患者。SCS 主要用于治療頑固性疼痛，如治療外周神經損傷性疼痛、糖尿病足神經痛、帶狀疱疹後遺神經痛、截肢後疼痛等疼痛性疾病。
患者基數雖大，但由于 SCS 高昂的費用，國内每年植入量相比全球每年 10 萬例 SCS 植入量來看并不高。
費用是導緻國内患者 " 忍痛 " 的主要原因。
神絡醫療創始人王守東告訴動脈網：" 國内植入 SCS 總花費大約在 28 萬左右，國産産品費用在 15-20 萬。在醫保報銷上，國内隻有三四個省份支持 SCS 植入報銷。對于大部分人來說，火柴盒大小的刺激器植入體内價格和一輛中型轎車相當。高昂的費用超過很多患者可負擔範圍。"
國内外市場的差距和傳統植入式神經調控産品臨床應用的諸多痛點，給國内企業切入的契機，多家企業獲得融資。
在慢性疼痛領域，神絡醫療希望推出可及性更高的 SCS 産品，自主研發 SCS 系統和外周神經電刺激（PNS）兩大系統。SCS 用于長期植入，治療頑固性疼痛；PNS 用于短期植入，是可緩解急慢性疼痛的臨時性、短期外周神經神經調控系統，該物理治療形式無藥物副作用，填補了阿片類藥物與昂貴手術神經調控之間的空白。
在閉環神經調控領域，佳量醫療旗下諾爲醫療與浙江大學聯合研發生産用于難治性癫痫反應性神經電刺激器 Epilcure 已在國内開展前瞻性、多中心、對照的中國注冊臨床試驗正式啓動，本次臨床試驗項目在全國 8 家頂級神經外科中心實施。
在新領域探索并不容易，即使是海外神經調控标杆初創企業 Axonics 和 Neuropace 在上市多年後仍處于虧損狀态中。
Axonics 研發了骶神經刺激器爲患有膀胱過度活動症或大便失禁的患者提供長效且安全的臨床治療。
2019 年，Axonics 可采取無線調控、可充電的微型 r-SNM 系統獲批，預計可使用壽命達到 15 年。2022 年，Axonics 的總淨收入約爲 2.736 億美元，同比增長 52%。
雖然增速和規模都比較亮眼，但 Axonics 仍處于持續虧損中，2022 年淨虧損爲 4710 萬美元，而 2021 年淨虧損爲 3610 萬美元。多名分析師預計，Axonics 預計 2024 年實現盈虧平衡。
全球閉環神經調控先鋒 Neuropace 也同樣處于虧損狀态，Neuropace2023 年上半年營收爲 3098 萬美元，同比增長 43%，淨虧損 1949 萬美元。
即使具備突破性創新性的産品，也需要數年的時間實現盈虧平衡。在期待神經調控能夠帶來颠覆性創新的同時，也需要對産品商業化的長周期有足夠的準備。
