出品 | 虎嗅科技醫療組
作者 | 陳廣晶
編輯 | 苗正卿
頭圖 | 電影《達拉斯買家俱樂部》
幹細胞殺瘋了。
國際學術期刊 The Lancet（《柳葉刀》）11 月 14 日刊出了一個爆炸性的成果：日本大阪大學眼科專家西田幸二（Kohji Nishida）團隊使用幹細胞療法成功令盲人複明，屬全球首例。
根據上述論文，有 4 名視力嚴重受損的患者，在兩年多以前接受了異體人源幹細胞治療。其中 3 人的視力改善持續了一年多。在此後今年 2 年時間裏，這些患者都沒有發生嚴重的不良反應，比如腫瘤或者臨床排斥反應。
業界認爲，這是一個重要的進展，對幹細胞研究來說，都是令人振奮的成果。
而這還隻是衆多好消息中的一個。在此前後，來自中國上海、天津，韓國，美國的至少 4 個團隊，也曝出了 " 世界首例 " 的成果，在糖尿病、帕金森等疾病治療領域實現突破。
嚴重 2 型糖尿病患者，不再依賴胰島素；關節軟骨挫傷患者，又重新健步如飛；甚至帕金森患者不再 " 抖 " 個不停；脊柱損傷、下肢癱瘓的人也能重新站起來 …… 這些一度隻能在科幻電影和患者夢中才能出現的場景，都在現實中一一上演。
在其背後，一貫對退化、重創無能爲力的人類，正在擺脫被扼喉的命運。
而在急劇的變化中，渴求健康、美麗的人們也更加要擦亮眼睛、保持警醒。
幹細胞創造 " 再生 " 奇迹
壁虎 " 斷尾 " 可以再生、螃蟹斷臂可以再生，現在人類也有這樣的能力了？
從《柳葉刀》的報道看，日本專家使用幹細胞治療 4 名患者的過程中，正是使用類似的 " 再生 " 力量，修複了受損的眼角膜。
說起眼角膜，人們并不陌生。這種包裹在眼球最外層的，透明、無血管而富含神經的薄膜，是保護視力正常的關鍵部分，一旦其透明性、完整性等遭到破壞，就會導緻失明。在中國，有 40% 不可逆的緻盲與眼角膜有關。
通常這類眼盲也可以通過眼角膜移植來治療。西田幸二團隊遇到的情況也與之類似。
論文中提到的 4 名患者所患的是角膜緣幹細胞缺乏症（LSCD）。
已有研究顯示，人角膜邊緣處存有幹細胞，可維持角膜上皮細胞更新、抑制角膜上皮結膜化。如果外傷、化學損傷、微生物感染和免疫反應等，導緻正常眼角膜上皮被結膜上皮侵犯和替代，也就形成了 LSCD。當角膜表面完全被纖維化的結膜組織包住，患者就會失明。
傳統治療方法，主要手術清除阻擋視線的角膜表面結膜瘢痕組織，然後實施角膜緣幹細胞移植。如果是單眼發病，可以自體移植，如果雙眼，就需要異體移植，這就面臨供體來源不足、免疫排斥等問題，有研究發現約 40% 的異體角膜緣移植會出現排斥反應。
西田幸二團隊使用人類誘導多能幹細胞技術，進一步使其分化成爲眼部組織的前體細胞——據研究者所說，這個過程模仿了眼睛的發育過程，用這種方法，他們制造出了多種功能性眼部組織，包括結膜和淚腺等。
在此基礎上，研究者又使用自發形成多區技術（SEAM）促使這些前體細胞生成需要的角膜上皮細胞片（iCEPS）。然後再将這些組織移植給患者。
此後長達 52 周的随訪和 1 年額外的安全監測結果顯示，4 名患者術後沒有出現嚴重不良反應，包括在異體 iPSC 移植手術中容易出現的腫瘤、免疫排斥反應。隻有一名 39 歲患有中毒性表皮壞死的患者，視力改善不夠持久，不過，也達到了減少角膜混濁，提高生活質量的目的。
按照研究者的計劃，他們将開啓一項多中心臨床試驗，将相關研究應用到更大規模的患者群體中。這對于難以獲得供體又渴望恢複光明的 LSCD 患者，無疑是天大的喜訊。
來自：《柳葉刀》
這并非唯一的奇迹。各國研究者也在積極将這一技術推向其他供體緊缺或目前還沒有有效療法的疾病，包括糖尿病、中風、帕金森、骨關節炎及軟骨挫傷，甚至脊髓損傷造成的截癱等。
就在 11 月 19 日，韓國 Nature Cell 公司也報道了一個案例：他們通過給患者靜脈注射 2 億個脂肪間充質幹細胞，向其脊髓腔注射 5000 萬個幹細胞的方式，證實了幹細胞治療帕金森病的潛力。過去一年裏 136 名患者接受了 473 次相關治療，手部震顫、癱瘓等症狀都減輕了。
這一試驗不僅直接顯示出了幹細胞治療帕金森的效果，更進一步證明了幹細胞治療可行性。" 注入這麽大量的幹細胞，使其安全性與有效性得到了驗證。" 南方科技大學細胞基因治療研究中心首席臨床醫學專家李定綱向虎嗅指出。
此外，幹細胞培養出的心肌細胞等具有一定功能的人體細胞，未來也有望解決人體器官緊缺的問題。
幹細胞真有這麽 " 神 "？
幹細胞，被稱爲 " 生命的種子 "，是生物醫藥發展史上，繼藥物和手術以後的第三次革命。它有兩個關鍵的技能，一個是自我複制、一個是再生。
很多人對幹細胞治療的了解是從骨髓移植（其實質是造血幹細胞移植）開始的。實際上幹細胞療法的疆域很廣，從大的方面可分爲組織幹細胞、胚胎幹細胞和誘導多功能幹細胞。其中，組織幹細胞又分爲造血幹細胞和間充質幹細胞等。
理論上，幹細胞可以分化成任何需要的細胞，來修複、替代受損的組織、細胞，其分泌的物質 " 外泌體 "，也有非常廣譜的抗炎、免疫修複等能力。
比如：已有研究顯示，使用轉移生長因子 -β、白介素 -6、透明質酸、骨形成蛋白 -2 等，可促使幹細胞向骨組織分化；加入軟骨來源的形态形成蛋白 -1 等，幹細胞又可向軟骨分化。另有研究顯示，幹細胞誘導形成的脂肪細胞可在人體外健康生活 3 個月以上。
在此基礎上，幹細胞及其相關産品的治療範圍，早就從白血病等惡性血液瘤，擴展到了抗衰老，自免疾病、罕見病、軟骨挫傷、心腦血管疾病等常見的、難以根治的疾病。
當前研發最火熱的賽道，就是間充質幹細胞療法。這類細胞是 " 無名英雄 "，不爲大衆所熟知，卻廣泛 " 潛伏 " 在成年人的骨髓、脂肪、外周血、牙髓等組織中，也可以從新生兒的臍帶血、胎盤、羊膜中獲得，它們在一定條件下可以實現體外擴增、自我更新，重建受損的機體功能。
作爲最原始的幹細胞，它們還有較低的免疫原性——簡單理解，就是還沒有領 " 身份證 "，不會被免疫系統察覺，自身也不會産生抗體攻擊别的細胞，同時在其他免疫細胞反應過激的時候，它還能充當 " 和事佬 "，起到免疫平衡的作用。
正因爲此，間充質幹細胞，自從上世紀 70 年代被發現以來，就一直很受重視，目前已經是全球幹細胞研究的主流。當前全球已經獲批的 12 款幹細胞藥物，幾乎都是間充質幹細胞療法。中國幹細胞研究項目中 90% 都屬此列。
而前述日本專家團隊用到的 " 誘導多功能幹細胞 "，則是将成熟體細胞重新誘導形成的可分化細胞，這被認爲是最有前景的一類。現在該技術也被應用于 CAR-NK 等細胞療法的開發中。中國今年也在這裏領域報告了兩個 " 世界首例 "，至少兩名嚴重糖尿病患者已不再使用胰島素了。
可以說，從骨髓移植到間充質幹細胞再到誘導多功能幹細胞，人類對幹細胞的認識越來越清晰，幹細胞的來源也越來越豐富了。
更加有趣的是，幹細胞分化而成的具有一定功能的細胞，未必要到達器官所在的位置才能發揮作用。
根據上海長征醫院副院長、器官移植暨肝膽外科主任殷浩近期接受總台《央視财經中國好醫生》欄目采訪時所說：手術中，醫生會将幹細胞分化出來的胰島細胞，經由肝髒門靜脈輸注到患者的肝髒血管中，它們就會在肝髒 " 安家落戶 "，并發揮作用了。
間充質幹細胞的 " 歸巢 " 能力，也可以促使它們主動奔向受損細胞并予以修複。這也是靜滴間充質幹細胞藥物具有安全性的基礎。
間充質幹細胞來源和應用都很廣泛。
來自：pharmaceuticals（《藥品》）
中國醫藥翻盤的機會
在治愈 " 不死癌症 " 類疾病成爲各國科學界、醫療界和制藥界角逐新目标的今天，幹細胞也是全球科技創新角逐的高地。業界認爲，包括幹細胞在内的 CGT（細胞基因療法）領域，也是中國醫藥界後來居上，在全球新藥研發領域争奪龍頭地位的機會所在。
如前所述，無論是作爲醫療技術，還是作爲藥物開發，國産幹細胞療法研究都緊跟國際先進水平，甚至在趕超，某種程度上，還比國外同行更有後勁。
從數量看，根據中國藥學會朱鳳昌、中國食品藥品檢定研究院葉潇等人的撰文，截至 2023 年，全球約 560 項幹細胞治療臨床研究中，有 130 項是中國的研究項目，僅次于美國的 160 項。日韓等國家和地區緊随其後。
在管理方式上，中國及日韓等國家和地區采用的是 " 雙軌制 " 管理。也就是說，符合條件的醫療機構可以開發這項醫療技術，實行備案管理；制藥企業也可以将其當作新藥研發，通過審批路徑上市。
這雖然被很多人認爲是行業發展的桎梏，但是客觀上，相比歐美國家将幹細胞列爲藥品監管，這種管理模式，給本土研究者提供了更大的空間。正因爲此，國内在沒有一款幹細胞藥物獲批的情況下，也發展出了上百億元的市場空間。
可以看到，2016 年 10 月底以來，至少有 141 家醫療機構、127 個項目完成了備案。在上海長征醫院、301 醫院、北京同仁醫院等醫療機構，已經有患者通過相關療法獲益。
另據中國藥品審評審批中心（CDE）公開數據，從 2018 年至今，CDE 受理幹細胞新藥總數達到 79 個。2024 年以來，受理的幹細胞項目就有 12 個。
進展較快的北京貝來生物科技，其産品已經進入了三期臨床階段，按照該公司董事長兼首席科學家劉擁軍接受媒體采訪所說，他們的間充質幹細胞藥物有望在 2025 年上市；在此之前（今年 6 月底），鉑生卓越生物科技已經拿到了國内首張幹細胞藥物生産許可證。
在價格上，國内療法也具有後發優勢。
據業内人士透露，在允許範圍内，國外動辄 5000 美元，乃至數萬美元的療法，在國内，費用可低至 7 萬元以内。即便是作爲藥品的幹細胞療法，也會有望定價更低——根據劉擁軍所說，" 幾萬塊錢 "，就能讓中國老百姓用上 "3.0 時代的幹細胞藥物 "。
全球已獲批幹細胞療法的價格情況。
" 神藥 " 無所不能？
盡管幹細胞療法，已經在某些方面展現出了神奇的功效，但是，還是需要注意，幹細胞研究還不充分，也并非真的是包治百病的 " 神藥 "。
在前述提到的日本眼科專家團隊令患者 " 複明 " 的案例中，作者就提到，使患者視力改善的原因還不清楚。究竟是幹細胞移植的功勞，還是移植前切除疤痕組織的結果，亦或是移植觸發了某種機制，導緻眼角膜恢複活力，還有待進一步研究。
按照研究者所說，他們将在 3 月份啓動臨床試驗，來評估這種療法的效果。
曾發布世界上首例嚴重 2 型糖尿病 " 治愈 " 案例的上海長征醫院團隊，也曾向大衆澄清，個案不代表所有 2 型糖尿病患者都可以通過這種方法治愈。被治愈的患者有其特殊性。
按照上海長征醫院副院長、器官移植暨肝膽外科主任殷浩接受央視采訪所說，符合接受其幹細胞療法的患者，需要具備三個條件：一是 18 歲到 65 歲的成年人；二是 2 型糖尿病後期、胰島功能衰竭；三是 1 型糖尿病的脆性患者（也就是病情更加複雜的患者）。
這實際上也符合藥物研發的原則，新療法總是首先用在無藥可治的、病情最嚴重的患者身上。
在藥品開發方面，也面臨質量控制等難題。比如間充質幹細胞，理論上可以用于臨床治療，實踐中也曝出過質量控制相關的重大失敗，以及免疫相容性、穩定性、異質性、分化和遷移能力不一緻等問題。爲此，已上市産品都面臨退市風險。
不得不面對的現實是，作爲 " 活 " 的生物藥，幹細胞很難做到如化學藥、生物藥一般可控。幹細胞供方的年齡、健康情況等，會影響效果；細胞的提取、誘導分化、培養等過程中，也可能會出現微生物安全問題，如：細菌、病毒感染。
而外泌體等幹細胞 " 周邊 " 産品，受細胞狀态、所處環境的影響，也無法保證産量和質量均一、穩定。
在倫理上，不同來源的幹細胞提取，都需要 " 知情同意 "。使用人類胚胎來做幹細胞，雖然有一定的規範——主要是西方倫理，以 " 胚胎道德地位 " 爲核心展開，有 "14 天規則 "，也就是說在體外培養人類胚胎不能超過 14 天——但是具體解讀，在不同國家和文化下，也仍然存在很多争議。
這些都增加了幹細胞産品開發、生産的難度。
有行業人士直言，在幹細胞領域，即便是大健康、美容産品，也必須以做藥的态度來做才行。
在種種問題背後，業界指出，中國幹細胞産業還存在很多問題。包括：産業規範體系尚不完善，監管和立法仍有空白；産業鏈也存在明顯薄弱的環節，比如：相關儀器設備、試劑耗材，仍然依賴進口；在臨床試驗中也存在差異大、難比較等問題。
中國幹細胞産業發展還需要更嚴格的監管、政策扶持和資金投入。李定綱教授告訴虎嗅，吸引外資，以及鼓勵企業、科研機構、醫療機構之間加強合作等，都有利于解決幹細胞産業面臨的問題、推動産業健康發展。
急需走到陽光下
受 " 魏則西事件 " 等影響，中國幹細胞研究在過去 8 年多時間裏受到嚴格管理，變得既尴尬又神秘。
大衆對幹細胞了解有限，也給很多不法分子可乘之機。他們将幹細胞包裝成包治百病的 " 神藥 " 斂财。今年下半年以來，僅央視就至少 3 次曝光了涉及 " 幹細胞 " 的詐騙事件。
根據相關報道，有患者家屬被騙走 100 多萬元 " 救命錢 "；有老人差點被騙走 20 多萬元養老錢；還有健康人被騙子以體檢查出免疫低下之名，騙取 7 萬多元，用以注射幹細胞提高免疫力。很多受騙者被注射了不明制劑，不僅延誤治療，還有健康隐患。
事實上，從 1896 年首次有研究者提出 " 幹細胞 " 的概念，到今天，這一療法已經到了發展的關鍵階段。
按照國際期刊 Nature Communications 在 2021 年刊發的一篇文章，人類的壽命極限應該在 120 歲到 150 歲之間。而實際上，中國人的人均預期壽命隻有 78.6 歲，即便是北京、上海這樣的城市，也隻有 80 多歲，且會有較長時間深受病痛折磨。
幹細胞，是解決糖尿病、高血壓、關節炎、帕金森、阿爾茨海默病等慢性病，促使人類達到真正的健康、長壽的希望所在。
全球細胞療法市場規模前景。
來自：Technavio 報告
幹細胞也必然會帶來可觀的财富。根據英國技術和市場咨詢公司 Technavio 預計，到 2028 年全球細胞治療市場份額将增加到 840 億美元（折合人民币超 6000 億元），2023 到 2028 年的複合年增長率爲 73.89% 。幹細胞是重要支撐。
正因爲此，鼓勵相關産業發展，也是各國不約而同的選擇，特别是在傳統藥物開發進入瓶頸以後。比如美國，已于 2023 年将細胞和基因療法提升到了國家戰略的高度；歐洲将細胞療法歸類爲 " 先進療法醫療産品 "，借由 " 醫院豁免 " 條款，醫療機構在其未獲批前就可應用。
在中國，今年以來，也有包括在一定範圍内，允許符合條件的外資投資企業在中國從事幹細胞研究等新政出台。就在 11 月初，北京市醫保局還明确發文，将急性白血病、慢性白血病、淋巴瘤等 12 種重大疾病患者使用造血幹細胞移植技術納入了醫保報銷範圍。
同期，上海、廣東等地也在出台政策積極扶持幹細胞療法産業發展。
經過 128 年的狂奔、碰壁、調整，幹細胞及相關産品已經從富人返老還童、永葆青春的神秘制劑，變成嚴肅醫療場景、醫療美容領域的座上賓，并加速融入尋常百姓的生活，勢必給人類文明帶來新的變革。
