本文來自微信公衆号：醫曜（ID：yiyao-jinduan006），作者：青栎，題圖來自：視覺中國
公元前 4 世紀，古希臘醫生希波克拉底發現了一種奇怪的疾病，患者面部就像被狼撕咬過一樣，可他們卻并未遭受狼的襲擊，後來人們用拉丁語 Lupus（狼）來描述這種疾病，起名紅斑狼瘡（SLE）。由于病症主要體現在患者表皮，因此人們一直将它視作爲一種皮膚病。
這種疾病始終并未找到有效的治療方法。很久之後醫生才逐漸意識到，它可能并不是簡單的皮膚病，而是一種因自身免疫系統異常所導緻的疾病。SLE 不僅會讓人皮膚生瘡，更會影響關節、腎髒、心髒和大腦等多個器官，甚至最終導緻患者死亡。
現如今，全世界約有 500 萬人飽受這一疾病折磨，而其中 90% 是女性，發病年齡僅爲 30 歲左右，至 2025 年全球 SLE 患者總數預計将達到 818 萬人，其中我國患者數将達到 106 萬。這些數據不難看出，戰勝 SLE 具有極大的社會價值，如果人類可以将其攻克，那麽無疑會誕生又一爆款藥物。
現實總是充滿遺憾，盡管諸多大藥企入局研發，但時至今日依然沒有 SLE 特效藥問世。究竟爲何人類始終無法攻克紅斑狼瘡？哪些療法又具備破局的可能？
一、神秘的紅斑狼瘡
SLE 算得上是世界上最神秘的疾病之一，發病機制模糊，患者确診難度極大。
在人類試圖攻克 SLE 初期，曾将 SLE 的發病誘因歸結爲病毒入侵或細菌感染，但在這條道路上的長期探索卻并未獲得絲毫成效。直至 1943 年，一位名叫哈格雷的血液病專家在患者骨髓中發現了一種奇怪的細胞，巧合的是這種細胞也在 SLE 患者身上被發現，由此開啓了人類對于 SLE 細胞層面的探索新紀元。
" 狼瘡細胞 " 被發現的五年後，另一位醫生希克斯在實驗中證實，" 狼瘡細胞 " 可以利用 SLE 患者的血清，由患者骨髓細胞誘導而來。這也使得業界将攻克 SLE 的方向進一步鎖定爲血清層面，而非細胞層面。
1957 年，間接熒光法問世，通過這種前沿技術，業界再次發現導緻 " 狼瘡細胞 " 的血清球蛋白針對的是 DNA 和核酸組蛋白，這種針對 DNA 的球蛋白被命名爲抗核因子，也被稱爲抗核抗體（ANA）。
從那時起，人類才最終确定，SLE 并不是由感染所緻，而是一種自身免疫性疾病。能夠誘導 " 狼瘡細胞 " 細胞形成的 ANA 也被認定爲 SLE 早期篩查的 " 金标準 "。
然而，雖然人們找到了 SLE 的誘因，但究竟這種 ANA 因何而生卻始終是一個謎團。目前人們隻能确認 SLE 與遺傳、性激素、環境等多種因素有關，這些因素互相作用引起免疫系統出現混亂，進而引發針對皮膚、關節、血液、腎髒、大腦等不同組織的異常自身免疫反應，造成這些組織不可逆損害，最終導緻患者死亡。
同樣的困擾也存在于診斷層面。皮膚病變是 SLE 的典型特征，但當患者發現這種病變時，病情往往已經較爲嚴重。在發病早期，SLE 往往伴随的是發熱、體重下降、疲倦等輕微症狀，因此患者想要及早确診 SLE 其實也并不容易。
二、慢病策略
鑒于 SLE 始終沒有特效藥可以根治，當前的治療方案主要是對患者進行慢病管理，患者隻能通過終身服用激素類藥物來對抗 " 不死癌症 "。
慢病管理即是對慢性非傳染性疾病及其風險因素進行定期檢測、連續監測、評估與綜合幹預管理的醫學行爲及過程，類似于治療糖尿病、高血壓。長期的治療目标是降低疾病複發率，減少器官系統損害，延長患者生存時間，降低死亡率，并減輕醫療負擔。
在 SLE 慢病管理中，需要對疾病活動度和器官損傷進行評估，根據不同的評估結果選擇不同的藥物，以最大限度地降低藥物的副作用。在藥物選擇上，常規以激素藥物、抗瘧藥物、免疫抑制劑等爲主。
圖：SLE 治療手段，來源：西部證券
糖皮質激素是 SLE 最常用的基礎藥物，能夠快速抑制機體免疫狀态、抗炎和抑制毛細血管的擴張，使患者的病态症狀得到有效改善。常用的糖皮質激素包括氫化可的松、可的松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、曲安奈德、倍他米松、地塞米松等。但長期使用糖皮質激素卻有諸多不良反應，例如誘發糖尿病、骨質疏松、不可逆的器官損傷、免疫功能紊亂。
抗瘧藥物主要是羟氯喹，能夠降低疾病活動度及器官損傷風險，減少糖皮質激素使用，降低發生器官損傷和血栓的風險，從而提高患者生存率。雖然羟氯喹是一種相對安全的藥物，但長期使用仍存在視網膜病變風險。
免疫抑制劑通常與糖皮質激素或羟氯喹聯用，通過抑制機體異常免疫表達來控制體内細胞及體液免疫應答，減輕組織免疫損傷，從而降低患者免疫力的作用。常用的免疫抑制劑包括黴酚酸酯、環磷酰胺、來氟米特、甲氨蝶呤、環孢素、硫唑嘌呤等。
随着對 SLE 的科學慢病管理，患者的生存率得到極大改善，由過去急性、高緻死性疾病轉爲慢性、可控性疾病。患者 5 年生存率從上世紀 50 年代的 50% 升高至 90% 以上。
盡管如此，可 SLE 巨大的研發缺口依然顯著。在過去很長一段時間，關于 SLE 的藥物研發一直停滞不前。從 1955 年羟氯喹被批準用于治療 SLE 到 2011 年的 50 多年時間中，美國 FDA 都沒有批準過一個治療 SLE 的新藥上市。
近些年，基礎研究以及創新生物制劑研發蓬勃發展，具有靶向性的生物制劑成爲 SLE 新的發展方向。科學家發現了超過 100 個與 SLE 相關的遺傳易感基因位點，這些易感基因主要涉及 T 淋巴細胞和 B 淋巴細胞，是産生 SLE 細胞因子特征環境的重要貢獻者。
尤其是 SLE 女性占比極高的特點，證明 SLE 可能與雌激素有關，許多女性在月經或懷孕期間，雌激素水平較高時，紅斑狼瘡症狀往往更爲嚴重。此外，紫外線、病毒感染、藥物等外界因素也可能是觸發紅斑狼瘡的原因之一。
如此背景之下，已經有多款靶向性的生物制劑獲批用于治療 SLE，如 GSK 的貝利尤單抗、榮昌生物的泰它西普、以及阿斯利康的阿尼魯單抗。
圖：已經上市的 SLE 生物制劑，來源：中金公司
這些靶向性生物制劑主要通過抑制 B、T 淋巴細胞的活化、阻斷免疫細胞間的相互作用、抑制細胞因子的産生等機制來治療 SLE。相比于傳統藥物，靶向性生物制劑能夠高特異性結合靶點，減少全身性副作用發生，提高治療窗口從而提升療效和安全性。
然而生物制劑并不能治愈 SLE，也無法替代傳統藥物，主要作用仍是緩解病情，減少常規藥物的用量。以泰它西普爲例，其獲批的适應症是 " 本品與常規治療聯合，适用于在常規治療基礎上仍具有高疾病活動的活動性、自身抗體陽性的系統性紅斑狼瘡成年患者。"
現實情況是，系統性紅斑狼瘡仍然存在着極大未滿足的臨床需求。
三、中國藥企圍攻 SLE
SLE 不僅是醫學界的熱門議題，同時也是各大藥企的布局方向。截至 2023 年 12 月 13 日，全球共有 353 條在研管線用于治療 SLE。盡管關注度高，但 SLE 研發之路卻極爲兇險，有三分之一的在研管線都已處于終止狀态，其中就包括輝瑞、安進、吉利德、羅氏等國際巨頭。
圖：SLE 失敗案例一覽，來源：西部證券
國内企業布局 SLE 領域較晚，但進步明顯，如榮昌生物的泰它西普就成功上市，填補了自主空白。目前在全球 353 條在研管線中，中國占了 160 條，涵蓋 JAKs、BTK、IFNI、BlyS、CD38 和 CD40 等熱門靶點。
具體來看，JAK 抑制劑通過阻斷 JAK /STAT 通路以阻斷 I 型幹擾素的作用，但目前尚未有 JAK 抑制劑獲批用于治療 SLE，艾伯維的烏帕替尼目前處于臨床 III 期，國内澤璟制藥的傑克替尼、恒瑞醫藥的艾瑪昔替尼等正在開展臨床研究。
BTK 抑制劑同樣具有治療 SLE 的潛力，國内的諾誠健華、百濟神州均已開展針對 SLE 的臨床試驗研究。其中諾誠健華的奧布替尼治療 SLE 的臨床試驗已到 IIb 期，有望成爲最先攻克 SLE 的 BTK 抑制劑。
IFN 受體拮抗劑通過抑制 IFN-I 高表達，來降低 SLE 患者疾病的嚴重程度，阿斯利康的阿尼魯單抗目前正在中國開展 SLE 臨床 III 期試驗。國内智翔金泰的 GR1603、荃信生物的 QX006N 等研發進度也較快。
BLyS、CD38、CD40 等靶點在機制上展現出不俗的潛力，國内康諾亞的 CM313、康緣藥業的 KYS202002A 等已進入臨床階段。
除上述創新靶點外，發展不順的 CAR-T 療法有望在 SLE 領域煥發新春。CAR-T 能夠通過表達 CD19 CAR 特異性殺傷 B 細胞，或通過表達 BCMA CAR 特異性殺傷 B 細胞分化而來的漿細胞，從而有望達到深度清除 SLE 緻病性 B 細胞的效果，觸發免疫 " 重置 "，甚至有望完全緩解 SLE。
此外，國内屠呦呦團隊研發的治療瘧疾藥物雙氫青蒿素也被認爲對治療 SLE 有效，目前由昆藥集團正在開展臨床二期試驗。
回首數千年醫學發展史，就是一部人類與疾病英勇鬥争的進步史，一項疾病從束手無策到徹底征服，需要數代醫學家的努力。在 SLE 這一困擾人類千年的疾病身上，我們正一步步揭開它的神秘面紗，而這一次中國藥企所扮演的角色或将愈發重要。
本文來自微信公衆号：醫曜（ID：yiyao-jinduan006），作者：青栎
