引言：面對迅猛發展的新冠疫情，我國亟需高效抗新冠病毒藥物。盡管輝瑞公司的 Paxlovid（奈瑪特韋 - 利托那韋）和國産原研藥阿茲夫定早已獲得應急附條件批準治療 Covid-19，但或由于供應不足，或由于缺乏高質量證據，其遠遠不能滿足臨床需求。
據 12 月 26 日江蘇藥品監管公衆号發文《江蘇省藥監局召開專題調度會助力新冠治療藥物上市》，國産新冠口服藥先諾欣最快 2 月上市。
圖源：江蘇藥品監管公衆号截圖
而在北京時間今日清晨，《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表一項中國非劣效性 3 期随機對照臨床試驗，其結果表明，對于有高危因素的輕中度 Covid-19 成人患者，在至持續臨床康複時間方面，國産 VV116 非劣于 Paxlovid（4 天 vs. 5 天；風險比，1.17；95% 置信區間，1.02~1.36），且不良事件更少。
那麼，這兩個國産新冠藥是什麼呢？具體的效果如何？
國産新冠口服藥先諾欣
據介紹，先諾欣是先聲藥業與中國科學院上海藥物研究所、武漢病毒研究所聯合開發的 3CL 靶點新冠治療口服藥，于 2022 年 3 月 28 日通過特别審批程序獲得國家藥監局臨床批件，并被納入國務院聯防聯控機制科研攻關重點目錄。
12 月 16 日，該項目Ⅲ期臨床已完成全部 1208 例患者入組，進度處于國内 3CL 靶點藥物第一位，預計最快于 2023 年 2 月上市。3CL 靶點口服藥能對抗新冠病毒變異株，從源頭上讓病毒失去感染正常細胞和擴散的能力，可用于輕中度新冠感染者治療，以及防止新冠重症發生。
國産新冠藥 VV116
VV116 是我國首個國産靶向新冠病毒 RdRp 的小分子藥物抑制劑。在 2022 年 3 至 5 月的上海疫情期間，研究者快速設計并開展了一項頭對頭的非劣效性臨床試驗（ChiCTR2200057856，NCT05341609），目前該藥物臨床試驗結果通過同行評議，于北京時間 12 月 29 日在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）上發表。
圖源：論文截圖
該研究首次報道了 omicron 流行情況下使用 VV116 和 Paxlovid 對高危因素的人群症狀改善時間的數據，可以為後續臨床試驗設計以及臨床用藥指導提供重要參考價值。
那麼，它的安全性和有效性怎樣呢？
據中日友好醫院呼吸與危重症醫學科；國家呼吸醫學中心；中國醫學科學院呼吸病學研究院王業明，曹彬介紹：
該研究最終 VV116 和 Paxlovid 組各招募 384 和 387 受試者。人口學信息和基線情況結果表明僅有 23.4% 未接種新冠疫苗；92.1% 屬于輕型。主要終點（臨床症狀恢複時間）結果表明，VV116 組中位症狀恢複時間為 4 天，Paxlovid 組症狀恢複時間為 5 天（風險比，1.17；95% 置信區間，1.02~1.36）。
衆所周知，抗病毒藥物距離發病的使用時間，是影響藥物效果的關鍵因素。發病時間 5 天内使用抗病毒藥物兩組間無明顯差異。按照年齡、疫苗、疾病嚴重程度、發病時間等因素進行亞組分析，結果均與全分析集（FAS）結果保持一緻，即 VV116 與 Paxlovid 在臨床症狀恢複時間方面相當。病毒學結果是評估抗病毒藥物十分重要的次要臨床終點。在新冠病毒（鼻咽拭子）轉陰方面，兩組也保持了相當的水平。
圖源：論文截圖
至症狀恢複時間
在安全性方面，VV116 與 Paxlovid 也表現出類似良好的安全性，甚至在某些不良反應發生率方面低于 Paxlovid，尤其是味覺障礙。Paxlovid 是奈瑪特韋（3CL 抑制劑）和利托那韋（用于提高血藥濃度）的複合制劑，其中利托那韋因通過肝髒的 CYP3A4 酶代謝，與衆多藥物存在相互作用（可具體參考說明書或使用說明）。對部分無法停用基礎用藥的患者十分不便。因此，在安全性和用藥方便性方面，VV116 可能更為良好。
不良事件（安全性人群）
從目前情況來看，靶向減少重症發生這一适應證已經基本不可能完成。針對新冠門診輕症患者的症狀改善适應證，是目前尚未被滿足的臨床需求。由于流行毒株始終在發生變化，相應的臨床症狀也出現了不同程度改變。美國 FDA 在 2020 年 9 月公布的 Covid-19 藥物臨床試驗指導原則将 14 項症狀作為主要終點，這是針對早期的新冠毒株症狀。VV116 研究所采用的臨床症狀緩解修改為 11 個症狀的緩解，未包含味覺障礙、嗅覺障礙、乏力 / 疲勞。
總的來說，這項 3 期臨床實驗結果顯示，在高危因素的輕中度 COVID-19 成年患者中，VV116 在至持續臨床康複的時間方面不劣于 Paxlovid，且安全性問題較少。
結 語
要知道新冠病毒（SARS-CoV-2）導緻的 COVID-19 大流行仍在全球範圍内迅速蔓延、随着國家政策的調整，廣泛和及時分發有效的抗病毒藥物是應對和抑制大流行的重要措施。春雨君也期待這兩款國産新冠藥的上市，增加更多藥物供給量，覆蓋咱們對于藥物的需求，讓每個有需求的人都可以得到及時有效的藥物救治。
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而大家關心的目前已上市的 2 款新冠藥物是否已經納入醫保，價格如何，春雨君也整理了以下資料：
阿茲夫定片：據複星醫藥負責人稱：目前，阿茲夫定片已在全國 31 個省份完成醫保挂網，并正加快全國醫院終端鋪貨，現已覆蓋全國各地主要醫療機構，包括二級以上醫院和基層醫療衛生機構等。醫保挂網價格為 270 元 / 瓶 ( 每瓶 35 片，每片 1mg ) 。
Paxlovid：輝瑞明星抗新冠口服藥奈瑪特韋片 / 利托那韋片組合包裝（即 Paxlovid） 醫保支付價格已由 2300 元 / 盒下調至 1890 元 / 盒。與此同時，北京醫保局稱輝瑞新冠藥可以按醫保甲類報銷。
參考文獻：
1. Cao Z, Gao W, Bao H, et al. VV116 versus nirmatrelvir – ritonavir for oral treatment of Covid-19. N Engl J Med 2022 December 28 ( ( Epub ahead of print ) .
2. Xie Y, Yin W, Zhang Y, et al. Design and development of an oral remdesivir derivative VV116 against SARS-CoV-2. Cell Res 2021;31:1212-1214.
3. Qian H, Wang Y, Zhang M, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of VV116, an oral nucleoside analog against SARS-CoV-2, in Chinese healthy subjects. Acta Pharmacol Sin 2022;43:3130-3138.
4. Zhang R, Zhang Y, Zheng W, et al. Oral remdesivir derivative VV116 is a potent inhibitor of respiratory syncytial virus with efficacy in mouse model. Signal Transduct Target Ther 2022;7:123.
