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文|氨基觀察
當一家公司的技術遙遙領先,徹底帶熱這個行業,追趕者們應該怎麽辦?
自然是差異化競争。
這就是 ADC 領域正在上演的故事。第一三共帶火 ADC 整個賽道之後,所有人一擁而上,企圖用差異化技術布局,分得一杯羹。
ADC 市場注定将風起雲湧。畢竟,ADC 可升級空間實在太多,連接子、毒素、抗體之間的更換都有可能帶來不同結果。
即便是第一三共卡住身位的 HER2-ADC 領域,依然有突圍空間。包括恒瑞醫藥在内的國内企業,便開啓變身大賽。
不過,熱鬧之外,也需要留有幾分理性。畢竟,藥物的研發就像是解題,隻有當答案真正出爐的時候,才有可能上岸。在此之前,任何步驟都可能是徒勞的。
在 ADC 領域,看似邏輯嚴謹的解題思路,有時候可能隻是 " 死胡同 "。即使早期數據極爲優異,但随着臨床推進,局勢大變未嘗沒有可能。
已經成立二十餘年的老勁旅 Mersana,就诠釋了一場 ADC 領域典型的翻車事件。
聚光燈下的 " 颠覆者 "
一家 biotech 尚未有管線上市,又該如何證明自己的價值?
答案大緻分爲:管理層是否擁有足夠光鮮的履曆?公司是否具備解決痛點的技術?以及,研發管線有沒有得到大藥廠的背書?
而 Mersana,恰恰擁有 " 豪華三件套 "。
首先,是經驗豐富的管理層。從研發到臨床,Mersana 的相關部門負責人,均來自頂尖大藥廠。例如,臨床開發環節的楊旭博士,之前在百時美施貴寶工作。根據公司官網表述,楊旭在 O 藥的臨床開發過程中,起到了 " 關鍵作用 "。
其次,解決痛點的技術平台。在傳統的 ADC 療法中,具有癌症細胞靶向能力的單克隆抗體與細胞毒性有效載荷結合,當分子進入腫瘤細胞時,細胞毒性有效負載被釋放,殺死細胞。這裏有兩個限制;一是脫靶毒性,二是僅具有細胞毒性的有效載荷。
Mersana 試圖通過使用其平台,開發更具針對性的療法來克服這兩個限制,并創造 ADC 攜帶免疫刺激有效載荷而不是細胞毒性有效載荷的能力。基于這一目的,Mersana 打造了 DolaLock、Dolaflexin、Dolasynhen 和 Immunosynhen 四大平台。
最後,是大藥企的背書。基于技術平台,Mersana 搭建了極爲豐富的管線。這些管線也成功吸引到大藥廠的目光。
例如,2022 年 8 月 9 日,葛蘭素史克以 1 億美元的首付款,最高 13.6 億美元的裏程碑款,拿下了 Mersana 公司的床前 HER2-ADC 藥物 XMT-2056。除了葛蘭素史克,Mersana 合作的對象還包括默沙東、強生等頂級藥廠。
毫無疑問,Mersana 是一家處在舞台中央、聚光燈下的 ADC 公司。而其上市後的高光時刻是 2020 年 9 月,公司市值接近 30 億美金,超過 200 億人民币。
不過,輝煌注定隻屬于過去。
暫未能經受住考驗
2023 年以來,Mersana 遭遇的打擊可謂是接二連三。
被葛蘭素史克寄予厚望的 XMT-2056,就途生變故。XMT-2056 的特點,是将毒素替換成了 STING 激動劑。通過利用 ADC 策略,可以實現全身給藥,使得 STING 激活先天免疫系統,以殺傷腫瘤。
XMT-2056 的 DAR(藥物抗體比)爲 8,較高的 DAR 使得它在臨床前腫瘤模型中表現不錯,不管是在 HER2 高表達還是低表達模型中,都表現出強大的抗腫瘤活性。
但不可忽視的一點是,ADC 藥物強大的抗腫瘤活性往往與高毒性相伴。在 XMT-2056 的臨床試驗中,XMT-2056 剛剛對第二位患者進行最低劑量的測試,就出現了一例死亡事件。
這也意味着,XMT-2056 的藥物治療窗口極窄,用藥劑量或血藥濃度一旦出現小的差異,就可能導緻治療失敗或嚴重的不良反應。就這一點來看,XMT-2056 似乎很難有未來。
今年 3 月份,随着臨床暫停消息的公布,Mersana 股價跌幅超過 10%。這還隻是開始,真正的打擊,是其首發 NaPi2bADC 的進展。
在 7 月 27 日,公司宣布首發管線 NaPi2bADC 新藥 XMT-1536 的 UPLIFT 臨床試驗未達到其主要終點。
對于 NaPi2b 陽性人群,研究者評估和 IRR 評估的 ORR 率分别爲 15.6% 和 16.3%。相比于 1 期臨床,該結果數據大幅下滑。這一消息,讓 Mersana 股價單日跌幅達到了 72%。
對于 Mersana 來說,這或許又是一項技術不過關引發的翻車事件。實際上,早在今年 6 月 15 日,Mersana 就宣布,治療卵巢癌的三期臨床 UP-NEXT 和一期臨床 UPGRADE-A 部分暫停,原因是發生了嚴重的出血事件。受這個消息影響,Mersana 股價當天同樣大跌近 60%。
在一連串的打擊之下,Mersana 股價距離高點跌幅已達 96%。如今,這家明星公司,昔日光環早已不再,也過上了裁員的日子。
一場 ADC 領域的典型翻車事件
Mersana 遭遇的打擊,可以說是 ADC 領域的典型翻車事件。
結構的特殊性,決定了 ADC 的連接子、毒素、抗體三部分,都有改進空間。換句話說,任何一部分都有故事可講。
Mersana 就是一家極其典型的公司,基于痛點給出解決之道,并且擁有豪華的管理層陣容、大藥企背書。看起來,Mersana 的成功是水到渠成之事。
但顯而易見的是,ADC 領域的機會雖然肉眼可見,但門檻絕對不低。
ADC 藥物的研發不是簡單的算術題,看似簡單的連接子、毒素、抗體之間并不是 1+1+1>3 的關系,而是涉及到複雜而精巧的作用機制,牽一發而動全身。
基于技術的改造,并不總是能夠變成實際。這也是國内藥企進軍 ADC 領域,必須要注意的風險。
ADC 領域火熱的當下,國内藥企也在加碼 ADC 藥物研發。像 Mersana 擁有 " 豪華三件套 " 的藥企不在少數。
更甚至,還有藥企宣稱自己擁有超高的客觀緩解率、極爲突出的安全性 ...... 這些海外大廠沒能突破的桎梏,已然成了國産 ADC 的 " 家常便飯 "。
當然,這些數據可能隻是來源于一期臨床,或是臨床前數據。從根本意義上來說,大部分企業的能力尚處于有待驗證階段。
而 Mersana 的隕落,給火熱的 ADC 領域敲醒了警鍾。越是熱鬧的時候,越需要理性的聲音。