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文 | 氨基觀察
在美股,空頭向來是上市公司忌憚的對象。
經過長時間的深入調研,一旦空頭機構認爲掌握了能夠對某家公司造成實質性打擊的證據之後,一場血腥的圍獵就開始了。
空倉籌碼準備就緒之後,空頭便發起猛烈的攻擊,從發布做空報告,到利用一切可以利用的手段向媒體、輿論大肆渲染危機,一氣呵成。
沒辦法,被盯上的公司跌得越多,空頭賺得也就越多,這是他們的盈利模式。
當然,被空頭做空,并不意味着企業一定有問題。做空的江湖亦正亦邪,善惡難辨,但凡蹚進做空這潭渾水的,更多的是圍繞着 " 利益 " 的較量。
這一點,在美國上市的互聯網公司早已習以爲常。過去,包括愛奇藝、360、阿裏巴巴在内的多家公司都遭遇過空頭們的狙擊。
但對于中國創新藥企來說," 被做空 " 似乎還是一件較爲陌生的事情,因爲大部分國内藥企都還很年輕,沒有遭受過資本市場的毒打。
不過,這并不代表以後不會遇到。
在資本市場,空頭們的做空範圍,包括任何一家公司,自然也包括藥企。越來越多的中國創新藥企走向海外,對陣空頭或許也是将來的必修課。
正所謂,知己知彼百戰不殆,通過複盤空頭對美國 Biotech 的狙擊,國内藥企或許能夠提前做好防禦戰。
日前,Scorpion Capital 對 Harmony 的圍獵,就是一個活生生的例子。
渾水摸魚:直擊黑曆史
做空報告并不一定是既定事實,但隻要能夠起到渾水摸魚的作用就足夠了。在圍獵 Harmony 的過程中,Scorpion Capital 率先使出了 " 渾水摸魚 " 這一招。
Wakix 是 Harmony 公司目前唯一一款商業化藥物,于 2019 年 8 月獲 FDA 批準上市,用于治療成年發作性睡病患者白天過度嗜睡(EDS)。上市後銷售情況不錯,直接帶動 Harmony 的銷售額收入從 2021 年的 3.05 億美元上升至 2022 年的 4.38 億美元。
或許正是其銷售表現,引起了 Scorpion Capital 的注意。Scorpion Capital 對 Wakix 提出了質疑:
爲什麽大藥廠看好做不好的藥,小 biotech 卻搞定了?
原來,Wakix 身處的組胺受體家族,有着不能磨滅的黑曆史,尤其是抗組胺藥物特非那定。
1985 年,特非那定獲批上市且頗受歡迎,1996 年銷售額超過 4 億美元。然而,後來市場發現,它與其他藥品聯用,可能導緻危及生命的心律失常。
最終,1997 年,特非那定于在美國撤市。這也成爲一起影響頗爲深遠的藥物不良反應事件。
在 Scorpion Capital 看來,Wakix 與特非那定共性太多,很可能重蹈不良事件的覆轍。
在過去的 40 多年裏,圍繞着 H3 受體拮抗劑進行開發的藥企不計其數,包括強生、雅培、GSK 等大藥企,然而它們的藥物研發都失敗了。
Scorpion Capital 對這些大藥企的研發人員進行了采訪,受訪者表示抗組胺藥物研發失敗的原因在于,H3 拮抗劑在臨床試驗中存在心髒毒性和其他的緻命缺陷。
也正因此,在 Scorpion Capital 看來,大藥企都搞不定的研發問題,你區區一家 Biotech 又是怎麽搞定的?
在釋放第一個煙霧彈的同時,Scorpion Capital 又釋放了能夠讓人聯想到負面因素的信息:Harmony 公司創始人 Jeff Aronin 的黑曆史。
Jeff Aronin 曾經在 Marathon 公司擔任 CEO。當時,Jeff Aronin 幹過一件蠢事:
把一種老藥,重新包裝成了價值高達 89000 美元的新藥,這一行爲當時也受到了猛烈抨擊。
Jeff Aronin 如今仍然在 Harmony 公司任職,聯想到他此前的經曆,再加上 Wakix 成功背後的不可思議,很顯然容易讓人聯想到:
Wakix 似乎真的有問題。
釜底抽薪:藥物作用機制不明确
當然,這些黑料并不是實錘。Wakix 是否存在問題,仁者見仁、智者見智。在這種情況下,如何繼續讓市場對 Wakix 真正産生懷疑是重中之重。
對此,Scorpion Capital 祭出釜底抽薪的一招:Wakix 的機制有問題。
在 Scorpion Capital 看來,Wakix 從最基本的作用機制方面就出了差錯。
在機制方面,Harmony 公司表示,組胺作爲一種神經遞質發揮作用,抗組胺藥物會導緻嗜睡,所以 Wakix 的作用機制是增加組胺水平的,使得患者處于興奮狀态。
但 Harmony 公司并沒有任何證據表明,Wakix 能夠增加組胺,在 FDA 審查文件中同樣沒有提到這一點。
退一步來說,即便 Wakix 真的能增加組胺水平,也并不意味着它能對抗嗜睡。
目前,學術界對于組胺水平與發作性睡病、猝倒症或嗜睡之間是否有聯系并無定論。事實上,Wakix 的原研公司 Bioprojet 曾經發表過一項研究,否定了上述機制。
此外,Scorpion Capital 對于 Wakix 的藥代動力學特征也有質疑,在 Scorpion Capital 看來,Wakix 的生物利用度低,血腦穿透能力也弱。
生物利用度是指進入血液活性藥物的百分比,沒有生物利用度,藥物就無法發揮治療作用。
Wakix 受到 CYP3A4 酶(藥物代謝最重要的酶之一)的首過代謝,這意味着大部分藥物在進入全身循環之前在肝髒和腸道的代謝中丢失,能夠真正達到大腦的藥物量屈指可數。
血腦屏障則是中樞神經系統藥物傳遞的一個主要障礙,許多大藥企都沒能克服。
Scorpion Capital 表示,Wakix 的數據看起來存在問題,随着藥物劑量的降低,大腦和血漿藥物濃度反而更高,這證明 Wakix 的臨床數據存在問題。
種種猜測,都指向一點:
Wakix 的成功是一個謎。
趁火打劫:提出存在疑點的安全性數據
就在大家意識開始松動的節點,Scorpion Capital 開始 " 趁火打劫 ",提出了第二個對于 Wakix 的質疑 " 安全問題 ",希望讓 "Wakix 有貓膩 " 的觀點深入人心。
原來,在 Wakix 研發期間,出現了 13 例患者死亡事件。
令人震驚的兩點在于,這些死亡事件都隻發生在實驗組,而沒有發生在對照組;且這已經是在 Harmony 公司挑選了心血管、肝腎功能比較好的患者。
Scorpion Capital 表示,Harmony 公司提交給 FDA 的心髒安全數據是假的,嚴重低估了 QT 間期延長和心血管危險的發生風險。要知道,心電圖 QT 間期延長,往往與意外猝死相關聯。
除了心髒毒性,Wakix 對肝髒也有影響。在臨床試驗中,8 名兒童中的 1 名出現了肝轉氨酶升高的情況。
不僅如此,Scorpion Capital 還表示,Harmony 公司掩蓋了 Wakix 造成的嗜酸性粒細胞增多綜合征。這一綜合征,可能會導緻患者出現不可逆的、危及生命的器官損傷。
Scorpion Capital 在對 13 名患者死亡的研究中發現,其中很大一部分患者出現了與嗜酸性粒細胞增多綜合征一緻的心肺症狀。
此外,在 FDA 的不良事件報告系統中,也顯示出這款藥物可能存在的安全性問題。
盡管 Wakix 實際使用患者并不多,但截至 2022 年 12 月 31 日,已經有 612 例患者報告了不良事件,其中大量涉及心髒停搏、心肌梗死、意識喪失等不良事件。
總而言之,Scorpion Capital 通過種種不良安全數據指向一點:
Wakix 存在嚴重的問題。
抛磚引玉:臨床試驗漏洞百出
那麽,既然問題重重,Wakix 又是怎麽過 FDA 一關的呢?Scorpion Capital 認爲,Wakix 的臨床實驗有問題。
Scorpion Capital 用 " 抛磚引玉 " 的手段:
針對臨床實驗提出了諸多問題,并通過采訪等形式," 坐實 " 了這些問題的存在。
Harmony 公司的臨床試驗,在 Scorpion Capital 看來漏洞百出。
Scorpion Capital 總結了一下,在 Wakix 所進行的臨床試驗中有問題的點多達 16 個,涉及到統計問題、臨床終點選擇問題、對照組選擇問題等等。
我們挑其中比較重點兩條來說一下。首先,臨床試驗進行的時間太短,對于 Wakix 的評估時間僅有 8 周。要知道嗜睡症是一種終身疾病, 8 周的短時間觀察很難說明問題。
其次,臨床試驗終點選擇不合理。在臨床試驗中,選擇的主要終點是治療 8 周後,ESS 評分的變化。而 ESS 評分是 1990 年一位私人醫生自己撰寫的量表。哈佛醫學院的《臨床睡眠醫學雜志》的主編就曾經抨擊這份量表準确性存疑,并表示這份量表被濫用了。
爲了進一步證明 Wakix 臨床試驗存在的問題,Scorpion Capital 還采訪了 Harmony 公司的自己人 -- 前高管和醫療顧問,這些前雇員表示,連他們自己也對 Wakix 的臨床數據感到擔憂。
除了 "diss"harmony 這家公司外,Scorpion Capital 還順便 "diss" 了一把 FDA。
Scorpion Capital 表示,就是因爲 FDA 對于罕見病的臨床數據要求太低,才導緻這款藥物能通過存在瑕疵的臨床試驗獲得加速批準獲批上市。
把 FDA 拉入局中,Scorpion Capital 顯然希望把事情搞大。
借刀殺人:醫生評價不佳
事已至此,Scorpion Capital 的招數,還未出盡。熟悉藥物本身的,除了藥企,就是醫生群體。要想策反藥企人員并不容易,但醫生群體顯然是可以考慮的對象。
于是,Scorpion Capital 使出了 " 借刀殺人 "。
Scorpion Capital 對 16 位醫生就 Wakix 進行了深入采訪。采訪結果表明,16 位醫生對 harmony 的評價較爲負面,可以概括爲三個點:
藥物無效、停藥率高、不再增長。
首先,大多數受訪醫生都不認爲 Wakix 有什麽效果,基本上每個受訪醫生隻把 Wakix 作爲三線或四線治療藥物。
其次,受訪醫生表示由于療效一般且副作用較大,臨患者停藥率在 30-100%。
最後,嗜睡症的市場已經趨近于飽和,Wakix 使用量将在 2022 年達到峰值,受訪醫生表示在過去的 6 個月,新患者數量已經開始急劇下降。
在這種情況下,Wakix 唯一的賣點,是它不屬于管控的藥物。在同一适應症中,其他獲批的藥物還有 xyrem 和 FT218,這兩種藥物都是羟丁酸鈉,屬于被管制藥物。Wakix 因爲不受管制,所以更容易開出來。
總而言之,Scorpion Capital 的觀點就是:
Wakix 的問題實在是太多了。
關門捉賊:不合規的藥物銷售
種種質疑,已經打得 Wakix 懷疑人生。最後,Scorpion Capital 使出了關門捉賊的一招:
Wakix 賣得好,是因爲 Harmony 提成給的高。
由于嗜睡症是一種罕見疾病,在美國人口中的發生率不到 0.04%,猝倒症更爲罕見發生率僅爲 0.005%,所以爲了拓展更大的市場,Harmony 公司鼓勵醫生超适應症開具藥物。
Scorpion Capital 采訪的一位前銷售經理表示,Wakix 超适應症銷售比例超過 40%。那麽,爲什麽能夠超适應症适用呢?
Scorpion Capital 認爲,是因爲 Harmony 公司回扣給的足夠高。
通過調查,Scorpion Capital 還發現,Wakix 藥物的銷售僅僅依賴少數幾個醫生,這些醫生通過演講獲得報酬。而這些醫生通常都是一些私人執業醫生,有名望的醫生則很少碰這些藥物。
接受 Scorpion Capital 采訪的 Harmony 公司前員工表示,這其實就是赤裸裸的給醫生回扣。
Scorpion Capital 則表示,這種給回扣式的藥物銷售不會持久。在一個已經飽和的小市場,随着新患者的耗盡,Wakix 的銷售最終将會陷入困難之中。
在 Scorpion Capital 眼中,Wakix 的前景已經極爲暗淡。
總結
Scorpion Capital 突如其來的一棒,也的确對 Harmony 造成了真實傷害。3 月 28 日,Harmony 股價一日之内暴跌 25%,市值蒸發了 6 億多美元。
當然,面對空頭的指控,Harmony 并沒有坐以待斃,而是選擇用實際行動,對抗空頭。
3 月 29 日,Harmony 宣布加快完成試驗,評估 Wakix 在成人特發性嗜睡症患者中的安全性和有效性。公司預計将在 2023 年第四季度獲得 Wakix 三期臨床的頂線數據。
屆時,空頭的指證究竟是空穴來風還是一記實錘,将會得到最終答案。
回到國内來說,創新藥企上市是必然,未來這或許也将帶來更大的挑戰。
這要求國内藥企的一言一行要更加符合國際規則。任何本土式的不規範做法,都可能給空頭提供可趁之機,給藥企帶來巨大的打擊。
對陣空頭必将是一場實力與智力的雙重較量,所有未雨綢缪都至關重要。
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