文 | 頓雨婷
在創新藥領域，" 核藥 " 無疑是今年的當紅 " 炸子雞 "，無論是賽道的搶手度還是頭部公司的 " 吸金 " 能力，都佐證了這一點。究其原因，面對集采常态化、醫保談判控費等政策，核藥是其中難得的高壁壘、高增長賽道。
諾華是核藥當之無愧的領域的 " 先行軍 "。從 2018 年開始，諾華前後斥資近百億美元在核藥賽道 " 買買買 "：先後獲得 RDC 治療藥物 177Lu-dotatate、177Lu-PSMA-617，并因此坐實了全球 RDC 領域的頭把交椅，後又在 2022 年将第三發子彈瞄準了 FAP（一種核藥靶點），對核藥的關注持續升溫。
諾華的重倉以及後續所展示出的 " 錢力 "，以及國内政策利好頻傳也極大地鼓舞了行業，中國對核藥也投資熱情也就此激發。
當核藥成爲 " 現金奶牛 "
自 2022 年 3 月 Pluvicto 獲得 FDA 批準以來，諾華的核藥産品 Pluvicto（177Lu-PSMA-617）——用于 PSMA 陽性轉移性去勢抵抗性前列腺癌三線治療，已成爲名副其實的 " 現金奶牛 "。根據最新财報數據，Pluvicto Q3 銷售達 2.56 億美元，前 9 個月累計營收達 7.07 億美元，不出意外今年将賣到 10 億美金，由此跻身重磅炸彈行列。
Pluvicto 并不是昙花一現的現象級産品，諾華另一款核藥産品治療胃腸胰腺神經内分泌瘤的産品 Lutathera 在 2018 年初上市以來累計銷售額已經超過 20 億美元。
如今，諾華的核藥也将在中國市場迎來收獲期。
在今年進博會 "前列腺癌靶向 PSMA 診療一體化發展論壇" 上，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院副院長、泌尿外科科主任薛蔚教授向 36 氪透露，目前 177Lu-PSMA-617 正在國内多個醫院開展臨床試驗，主要針對晚期和轉移病人。據他介紹，這是唯一一個到了去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）階段還能延長 OS（總生存期）的藥。
爲什麽是前列腺癌？據複旦大學附屬中山醫院核醫學科主任石洪成教授解釋到，目前它在該領域 " 最成熟、證據最确鑿且大家最認可 "。據薛蔚介紹，目前中國前列腺癌發病率呈顯著增長趨勢，其主要原因可能包括人口老齡化、生活方式改變以及篩查方式的普及。
據統計，2022 中國前列腺癌發病人數約 12.6 萬，死亡人數約 5.6 萬；美國前列腺癌發病人數 21.7 萬，死亡人數 3.5 萬，存在顯著差距。薛蔚解釋到，中國的前列腺癌發病率低并不低，主要還是篩查做得不仔細，往往來就診的病人大部分都已經骨轉移了，才想到可能是前列腺癌，" 這些病人的治療 OS 跟早期診斷出的病人起碼要有 10 年以上的差距 "。
轉移性 CRPC 是前列腺癌疾病發展的終末階段。前列腺癌的生長和進展都依賴雄激素，所以目前前列腺癌的治療，主要是通過雄激素剝奪療法，阻斷體内雄激素（睾酮）的供應。但對一部分患者來說，即便經過雄激素剝奪療法治療後，患者體内睾酮水平已經很低，但腫瘤卻仍在不斷進展，成爲轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC），癌細胞擴散至前列腺以外。即便是末線，mCRPC 依然擁有較大的患者群體規模。有數據統計，它在所有前列腺癌患者中該群體占比大約爲 8%。
據了解，mCRPC 患者生存率不高，5 年生存率僅在 30% 左右，臨床需求尤爲迫切。諾華核藥所靶向的 PSMA 是一種新的腫瘤标志物，在超過 80% 的前列腺癌細胞表面高表達，而靶向 PSMA 放射性配體療法（RLT）具有精準、高效、副作用小、能夠實現診療一體化等優勢，已成爲治療前列腺癌尤其是存在多處轉移患者的重要方法。
據了解，由于具有較低的腫瘤突變負荷 + 冷腫瘤屬性等諸多原因，免疫療法針對 mCRPC 也無可奈何，哪怕是 PD-1 中的王者 K 藥，面對前列腺癌也是束手無措。這一市場格局下，諾華對核藥也寄予了厚望。
同位素與配體的 " 組合 "
據上海交通大學附屬第一人民醫院核醫學科主任趙晉華教授介紹，放射性配體療法（RLT）的原理是與特異性分子結合的放射性核素，通過跟靶細胞表面高表達的生物标志物特異性靶向結合，定位到全身各處腫瘤病竈，利用輻射殺傷靶細胞。
通俗地來理解，" 相當于我們拿導彈去打一個敵人，導彈可以精準識别（由放射性核素的特異性結合），先用顯像核素去偵查這個病人有沒有表達，如果有表達的話就會挂一個核彈頭（治療核素 β 射線）去摧毀這個病竈，實現治療效果。"
以 177Lu-PSMA-617 爲例，它能與腫瘤細胞表面表達的前列腺特異性膜抗原（PSMA）結合，同時 177Lu 能夠釋放 β 射線，起到精準靶向殺傷腫瘤的作用，相當于給 177Lu 安裝了一個導航系統，讓藥物最大程度地富集于前列腺癌病竈上，進而增加治療效果。
薛蔚指出，放射性配體療法還能利用不同的同位素與不同配體組合，有望用于多種癌症的診斷、監測、治療，應用前景廣闊。
如何來理解這種 " 随機組合 "？放射性配體療法的分子結構其實與 ADC（抗體藥物偶聯物）的分子結構類似，大多以配體、linker 和同位素組成。使用不同的醫用同位素，可以具備顯像或治療等不同功能，部分同位素兼備兩種功能；配體則是能将放射性核素遞送至體内特定部位的非放射性成分，類似于 " 導彈 "。
放射性配體療法可以隻更換核素部分，在相關靶頭和 Linker 都保持相似的情況下，形成診療一體化的産品，如連接氟 [ 18F ] 、镓 [ 68Ga ] 等形成診斷産品，連接镥 [ 177Lu ] 、锕 [ 225Ac ] 形成治療藥物。
另外，不同結構的配體對後續藥物的開發有着重大影響。據了解，目前放射性藥物最常用的配體是小分子多肽，由于其分子量較小、血液半衰期較短、代謝通過腎髒等因素，所以它的腫瘤穿透能力較強、血液毒副作用較低，但具有一定的腎髒毒性；此外，小分子多肽還難以篩選到高親和力、高特異性的分子。
像諾華兩款藥物的多肽是在天然多肽的基礎上，由科學家不停優化篩選出來的。如靶點爲生長抑素受體的 Lutathera（镥氧奧曲肽），奧曲肽是一種人工合成的天然生長抑素的八肽衍生物，藥理作用與生長抑素相似。天然的生長抑素肽激素與 SSTR 具有高親和力，但其生物半衰期短，不适合用于顯像或治療。而人工合成的生長抑素類似物既保持了對 SSTR 的高親和力，也同時延長了生物半衰期。
另外，還有一種常用配體是抗體，普通抗體由于分子量較大，導緻其組織穿透性差，多量滞留于血液中，如果用于治療則可能導緻血液毒性；而且抗體的半衰期長（可達數天 ) ，影響圖像質量且導緻檢測間隔長，但比較容易篩選到高親和力、高特異性的分子。
還有一種是納米抗體，它集合了小分子多肽和抗體兩者的優勢：在既能有較強的穿透能力下，也能篩選到相對高親和力、高特異性的分子。
行業還 " 卷 " 不起來
目前以放射性配體療法爲核心管線，國内已出現了大量創新公司，除了恒瑞醫藥、遠大醫藥等老牌藥企引進相關項目外，也有智核生物、輻聯醫藥、核欣醫藥、艾博茲醫藥、諾宇醫藥、晶核生物等一批新銳核藥企業先後成立，并斬獲了較高融資。
即便有這麽多創新力量加入，成功的放射性配體療法仍然寥寥無幾。高研發壁壘顯然是關鍵原因，産業鏈配套和目前的嚴監管都給要貿然入局的後來者豎起了一道 " 高牆 "，行業并未能設想的那樣 " 卷起來 "。
首先，從研發角度看，放射性配體療法所需的核素、配體都有相應門檻。在核藥生産環節，核素一般依托于大型核反應堆或回旋加速器産生，具有放射性，其建造和運作都有較高的技術門檻和異常嚴格的規定；另外，是核藥涉及複雜的放射性示蹤技術及放射性檢測技術。至于配體，要獲取高親和力、高内吞還能保證生物半衰期的配體并不容易。在此基礎上，核藥的研發也是難題。
其次，在産業鏈端，核藥有自身特點，與普通的藥物可以長時間保存不同，核素半衰期非常短。具體有多短呢？有的核素半衰期僅幾十分鍾。就拿現在臨床試驗中常用的放射性核素來說，Y-90 半衰期 2.7 天、Bi-213 半衰期 45.6 分鍾。譬如 Pluvicto 選擇的 Lu-177 半衰期稍長，但也僅有 6.7 天。這就使得，很多核藥無法提前量産和長距離運輸。這也對藥企提出了更高的要求，不僅要能夠生産核藥，還要保證能夠及時配送。
而在監管端，目前政策正在逐漸對 " 核藥 " 松綁，不過也已然存在：缺乏學科建設的标準、人才培養的不足、醫保覆蓋不夠等方面的問題，都需要逐一去解決。
另外核藥的臨床使用亦有門檻。這除了臨床醫生的參與，也需要核醫學科的配合。石洪成指出，就放射性配體療法而言，治療專業性很強，且相應的法律要求這一定要用特殊的病房，所以病人早期一定要放在核醫學的病房來管理，當治療已經達到非常安全的情況下，病人才能再回歸到普通環境中，譬如到泌尿外科進行綜合性的整體的再治療，需要多學科的合作，建立新的診療路徑，才能實現推廣和普及。
随着放射性配體療法不斷湧現新的醫用放射性同位素，也需要更多的技術支持和證據生成以支撐推進核醫學相關領域标準、規範的形成與完善。爲此，長三角核醫學技術應用聯盟應運而生，相關各界将共同探索核醫學産業的發展之路。
