出品 | 虎嗅科技醫療組
作者 | 陳廣晶
編輯 | 苗正卿
頭圖 | 視覺中國
HPV 疫苗卷到失去理智了？
就在前不久，" 話題王 "HPV 九價疫苗又沖上了輿論的高地，因爲開發男性适應症。這也讓 HPV 疫苗的競争白熱化趨勢和國産後來者的窘境一覽無餘。
萬泰生物 11 月 19 日宣布其在研 HPV 九價疫苗拿到了中國國家藥監局的批件，獲準進入臨床。因爲這家公司是前中國首富鍾睒睒投資的企業，事件引起了更多的關注。
實際上，在此之前，本土企業康樂衛士、博唯生物，以及跨國藥企默沙東，早就瞄準了男性适應症開發，其中默沙東的男款九價苗早在去年 8 月份就進入了上市沖刺階段，另外兩家進入了三期臨床試驗階段。
也就是說，在萬泰生物頂着首富光環把男款 HPV 九價疫苗推到公衆面前之時，這一賽道的其他玩家早就摩拳擦掌準備上場纏鬥了。
在女款九價苗市場增長疲态盡顯時，男性群體俨然成爲 HPV 九價苗續寫财富神話的關鍵一筆了。統計數據顯示，中國有适齡男性（9 到 45 歲）3.44 億人，按照每人接種兩劑計算，有 6.88 億劑疫苗的市場空間，以全球平均的 5% 完全接種水平計算，也有近 450 億元的市場規模。
而同期，随着存量市場逐漸填滿，中國女性 HPV 疫苗市場空間正在快速縮小。弗若斯特沙利文數據顯示，到 2030 年，中國 HPV 疫苗市場規模将達到 690 億元，到 2022 年開發了 340 億元以上，結合國内增長進入瓶頸等現實，業界推算剩餘空間可能不到 300 億元了。
一邊是玩家激增，另一邊是女性接種者市場見頂，此時成功開發男性市場，對于 HPV 疫苗來說，無疑是柳暗花明又一村了。
隻不過，中國男性的消費力一直墊底，他們勉強可以跟寵物狗一決高下，真能成就 HPV 疫苗的下一輪增長嗎？
過去近 20 年裏，中國的 HPV 疫苗市場不斷擴大，每年增長幅度都在 17% 以上，是中國最熱的研發賽道之一。博沃生物創始人兼 CEO 吳克博士告訴虎嗅，早在 2006 年首個 HPV 疫苗上市之初，HPV 疫苗就因爲可以預防癌症而引起了各界的高度關注，很多企業開始布局。後來随着疫苗銷售額的快速提升，更多企業看到了商機，使得這個賽道越來越卷。
默沙東的佳達修系列（包括四價苗和九價苗）的全球年銷售額，到 2023 年已接近 89 億美元，是除了新冠疫苗以外，最暢銷的疫苗。
如今這樣的好日子似乎走到了尾聲。從市場情況看，國産 HPV 九價苗上市還差臨門一腳，但是市場已經呈現出了疲态。
從智飛生物公開的數據和業績表現看，今年 1 至 6 月，佳達修 4 的批簽發量已經下滑了 92.56%；佳達修 9 還在增長，但是增幅隻有去年同期的五分之一了。在 8 月份的一次電話會上，默沙東首席财務官也坦陳，佳達修在中國的分銷量大幅減少，庫存高于正常。
佳達修 9 的增長中，還有一部分是向下沖擊了 HPV 二價苗的市場，給本土疫苗一記重擊—— 2024 年 1 月，默沙東宣布該産品已獲準用于 9 到 14 歲女孩，萬泰生物三季度報顯示，相關收入下滑了 60% 以上；沃森生物的産品價格也給出了 27.5 元 / 支的新低。
某種程度上，國産 HPV 九價苗還沒有真正下場競争，整個市場似乎都要被進口疫苗吞沒了。但，這并非 HPV 疫苗的窮途末路。從全人類對抗 HPV 病毒，以及由此引發的癌症等惡性疾病的角度看，在未來，從新産品開發到市場競争，都還有很多值得挖掘的潛力，有很多值得讨論和重視的問題。
也許從下一個 20 年往回看，開發男款疫苗，反而是最微不足道的一筆了。
來自：《中國初級保健》
女孩的 HPV 焦慮沒消失，男性 HPV 焦慮也來了
到了 2024 年，" 陽了 " 仍然是女孩們聞之色變的詞。
" 我感覺天都塌了。"很多查出高危型 HPV 陽性的女孩第一反應都是這句話。
經過多年的科普、教育，越來越多人了解到，HPV 是宮頸癌的緻病元兇。但是，也讓很多人誤認爲 HPV 感染就是得了宮頸癌。
雖然有醫學教育背景、從事互聯網醫療相關行業多年，大年在 2019 年的體檢中查出 HPV 陽性後，也一度陷入焦慮中。" 滿腦子都是宮頸癌 "，擔心會死的想法至少在她腦子裏盤旋了兩天。不過，很快，她就通過咨詢醫生、查資料等方式了解了 HPV 病毒的情況，并最終轉陰了。
" 最好還是不要過分重視它！"2023 年确定 HPV 病毒轉陰以後，大年在創辦的小紅書賬号 " 大年的備忘錄 " 上，分享了自己轉陰的經曆，以及 HPV 的基礎知識。她一遍一遍提醒 " 陽了 " 的女孩們，要健康飲食、早睡早起、鍛煉身體，不要過度焦慮。
這些視頻爲大年收獲了大量粉絲，她們給大年發私信、發病曆，想知道怎麽才能轉陰。" 最大的問題還是心态問題。"大年耐心回複粉絲們的提問，希望可以給予她們正确引導和精神上的安撫。後來提問的人太多，大年幹脆建了個粉絲群，提供平台讓大家抱團取暖。這個群的規模很快超過了 300 人。
而被 HPV 陰霾籠罩的不隻是女孩。
HPV 病毒傳播非常廣泛，幾乎媲美感冒病毒。一項海外調查顯示，育齡女性中（一般的 15 到 49 歲）在首次性生活後，女性感染 HPV 病毒的幾率就達到 20%，一生中感染的幾率可達 80%。
男性感染 HPV 的比例高達 45%，遠高于女性，且其中約四分之一是高危型——以全球 21.82 億适齡男性（9 到 45 歲）計算，也涉及 2.5 億人。
而且 HPV 病毒對男性并非絕對無害。"HPV 是男女通殺的。"吳克博士告訴虎嗅，男性群體近 100% 鱗狀細胞肛門癌與 HPV 感染相關，同時，HPV 感染還可能導緻陰莖癌、口腔癌等。
有報告顯示，全球口咽癌發病率都在走高，特别是北歐、北美，口咽癌在男性中的發病率（8/10 萬）已明顯高于女性（2.5/10 萬）。研究者認爲，這也與口腔 HPV 感染相關。
除此以外，男性感染 HPV 還可能導緻生育力下降。一項前瞻性隊列研究發現，226 對拟接受輔助生殖助孕治療的夫婦中，女性排除不孕症問題，有 23.9% 的男性精液 HPV 陽性。還有研究者認爲，男性精液 HPV 陽性可能與流産、胎膜早破有關。
從各大社交平台看，相比女士們，男士們公開求助的情況很少，關于男性感染者治療經曆分享内容，也主要與備孕相關，且是由伴侶分享的。
随着男款 HPV 疫苗上市，以及新知識的普及，男士們是否也會加入爲 HPV 焦慮的行列？
提高認知是關鍵
HPV 确實是一個燙手的 " 山芋 "。
HPV，全稱是人乳頭瘤病毒——這個古怪的名字來自其感染人體皮膚後所形成 " 病竈 " 的形狀。
從病毒學角度看，它是一種小型環狀雙鏈 DNA 病毒，有 8000 個堿基對，科學家按照功能将其分爲非編碼區、早期編碼區（ER）和晚期編碼區（LR），呈二十面體結構。作爲嗜黏膜和皮膚上皮細胞的病毒，宮頸、陰莖、口腔等正是 HPV 非常青睐的駐紮地。
這種病毒主要通過性接觸傳播，也可以通過微傷口進入到細胞中。在感染人體初期，它隻是微量複制，躲過人體免疫系統的監察，此後，借助人體組織更新的機制來完成自身生命周期。可以說，是非常難纏、狡猾的敵人。
" 人乳頭瘤病毒（HPV）是慢性感染的中度緻病性的病毒。" 病毒學專家常榮山告訴虎嗅，而此前把全世界攪得天翻地覆的新冠病毒隻是 " 急性感染的弱緻病性病毒 "。
而且這種病毒是已經明确的緻癌病毒——癌症中有約 20% 是由其感染引起的，其他确認緻癌的病毒還有：乙肝病毒，EB（又稱 " 人類疱疹病毒 4 型 "）、CMV（巨細胞病毒）等，目前隻有 HPV 開發出了疫苗，其他緻癌病毒，在現有科學技術下，還開發不出有效的防癌疫苗。定期篩查，接種疫苗就可以減少宮頸癌等造成的死亡。
而且 HPV 病毒很難清除。
HPV 感染，暫時還沒有特效藥，何時轉陰也不以人的意志爲轉移。雖說，80% 的感染者，都會在 1 到 2 年内靠自身免疫力自動清除，但是過程也是非常難熬的。習慣了通過吃藥、手術等手段快速解決病痛的女孩們，信偏方、買 " 神藥 "，要求 " 過度治療 "，還信起了玄學，最後都是破财，又徒增健康風險。
" 什麽轉陰的膠囊、凝膠，局部免疫力提升的藥，全是智商稅！"大年告訴虎嗅，很多女孩輕信了商家的虛假宣傳，被騙花掉了五六萬元。
在醫院，臨床醫生也陷入了兩難的境地，爲了安撫患者，有時候不得不配合開藥。諸如幹擾素等正規藥物，也早有婦産科專家反複強調，其作用主要是 " 降低病毒的載量 "，防止病毒數量越來越多。" 我理解是可以保證局部病毒不擴散，但是不能根除病毒。" 大年向虎嗅解釋說。
大年還收到粉絲私信，問 " 光動力 " 等療法的情況。爲此，大年特意咨詢了醫生，也借此了解到，光動力療法不僅價格高、全自費，而且安全有效性也有待更多驗證。即便是出現癌前病變（如：CIN1/2/3 級，以不良細胞數量計算），确實需要做手術，目的也是清除病竈，不能保證清除病毒。
而造成普遍焦慮的原因，大年認爲，與性教育的缺失和大衆對 HPV 認知不足等有關。
大年在與粉絲交流中發現，感染者中很多還是學生，不乏 "00 後 "，她們根本不知道 HPV 是怎麽回事，既沒有錢，也不敢向父母求助，常常陷入害怕、無助、病急亂投醫的狀态中。
原國家衛計委發布的《中國家庭發展報告 2015》顯示，中國青少年首次性行爲的平均年齡爲 15.9 歲。這意味着，很多人與 HPV 短兵相接時還是孩子。
大年向虎嗅指出，HPV 陽性并不是 " 病 " 而隻是一種 " 病毒感染的狀态 "，如果沒有病變，都不需要治療。改善生活方式、提高免疫力，耐心等自身免疫力清除病毒即可。也有不少感染者在大年的精神支持下轉陰了，她們将轉陰的經曆寫成 " 小作文 " 交給大年，希望鼓勵更多人。
在這些 " 小作文 " 中，有粉絲提到，心态焦慮的時候，買了很多藥（硒片、凝膠），都沒有用，心态好了，反而什麽都沒做就 " 陰了 "。她寫道：" 要心态好，不要被 HPV 吓到，一年一查沒那麽容易轉癌。"
如果說 HPV 是狡猾的狐狸，女孩和男孩們要想當好獵人，不僅要有 " 認知 " 這把獵槍，還必須有足夠的信心和耐心才行。
HPV 感染與宮頸癌關系示意圖。
來自：《中國新藥雜志》
保護力度還遠遠不夠
與九價苗瘋搶近 10 年形成反差的是，中國的 HPV 疫苗防護屏障還沒構建起來。
" 對于癌症疫苗來說，接種率要達到 90% 以上才能形成免疫屏障。" 常榮山告訴虎嗅。
但，據今年年初國家疾控局衛生免疫司免疫規劃處處長陳朝公開的信息，截至 2023 年，中國 HPV 疫苗的接種總量約 5800 萬劑，覆蓋範圍不到适齡人群（9 到 45 歲人群，超過 3 億人）的 20%。另有統計數據顯示，在宮頸癌高發的 35 到 64 歲人群，宮頸癌篩查覆蓋率隻有 22.6%。
在這種情況下，中國女性的 HPV 陽性率和宮頸癌的發病率都還是居高不下。
12 月 2 日發布的《美年健康 2023 年度健康體檢大數據藍皮書》顯示，全國除港澳台以外的 31 個省、自治區和直轄市 260 多萬個做 HPV 檢測的女性群體中，HPV 感染的标化檢出率達到 11.2%，總數超過 28 萬人。其中，63% 屬于高危型病毒感染。
今年 10 月 18 日的新聞發布會上，國家衛生健康委婦幼司司長沈海屏直言，中國女性感染 HPV 風險增加，宮頸癌發病風險也在上升，并且呈現年輕化趨勢。
根據《1990-2019 年中國女性 " 兩癌 " 疾病負擔變化趨勢及預測分析》一文中橫跨 30 年的研究，從 1990 年到 2019 年，中國宮頸癌的發病率增長了一倍以上，在中國癌症中是增長最快的。
1990 年到 2010 年中國女性宮頸癌發病情況（1/10 萬）（節選）
來自：《中國衛生統計》
有模型測算結果顯示，如果不加幹涉，到 2050 年，中國宮頸癌的新發病例數或将增長到 187000 人，高于亞洲其他國家。
多名研究者也都曾直言，現在 HPV 感染和宮頸癌發病率都還很高的原因，與健康教育不夠有關，篩查力度有待提高，以及 HPV 疫苗接種率低有關。
HPV 疫苗在中國的接種還不到 15 年，接種率還比較低，無法觀測到 HPV 疫苗在預防宮頸癌的真實世界數據，常榮山建議，将更多人納入到國家免疫接種計劃（可理解爲免費接種的疫苗——虎嗅注）中。
他認爲，當下部分城市或者省份将 9 至 14 周歲女性群體納入是非常可取的，這樣的免疫策略還應該擴大。英國、日本等發達國家免費疫苗接種計劃中，也給 14 到 18 歲的女性免費接種 HPV 疫苗，這是值得借鑒的。
可以看到，英國于 2008 年，将 HPV 疫苗納入 12 到 13 歲女孩的 HPV 免疫接種計劃（針對 18 歲以下女孩補充接種），此後，其 HPV 感染和宮頸癌發病情況都有所改善。
英格蘭一項覆蓋 2007 年 10 月 2009 年 1 月的宮頸癌篩查樣本顯示，所有年齡段女性中，高危型 HPV 感染率是 15.7%，16/18 型隻有 5.1%。研究者認爲，接種 16、18 型 HPV 疫苗，可能會預防英國 3% 到 4% 的宮頸癌。
而男性接種疫苗，除了有助于實現全球消滅宮頸癌的目标，對于 HPV 引發的，新進高發的口咽癌等惡性疾病的防治，也有積極意義，可以将疫苗防護這一環扣得更實。
不過，需要注意的是，HPV 陽性也并非唯一的緻癌條件。
已有研究認爲，HPV 與人體細胞整合，是癌變的重要一步，但是對病毒來說，這是 " 失敗的進化 "，因爲一旦與人體細胞整合，它的複制和傳播都會受阻。癌變也不是病毒想要的，往往與多種輔助因素刺激有關，如：吸煙、微生物群，以及合并感染其他病原體等。
研究者發現，宿主吸煙會導緻病毒 DNA 損傷，進而導緻黏膜中的誘變劑積累，如果是女性就會出現宮頸上皮完整性和局部免疫受損的情況；而精神壓力和其他病原體感染等，則會導緻微環境中的細胞壓力增加，最終促成 HPV 整合。
因此，在疫苗之外，良好的衛生習慣、健康的生活方式也是必要的。
HPV 疫苗武器庫需要升級了
當前産品的 " 天花闆 "，是 20 多年前科學研究發現的上限，根本不是 HPV 預防能力的上限。
"HPV 疫苗的二價、四價、九價疫苗上市 18 年，在中國也銷售了近 10 年，它們很可能已經過時了。" 吳克向虎嗅表示。
《中國預防醫學雜志》今年 6 月刊發的一項調查顯示，受訪的 5892 名女性中，有 820 人陽性。在陽性人群中，212 人感染了 52 型，88 人感染 58 型。現有 HPV 疫苗主要針對亞型 16 型、18 型的排名分别在第三位和第九位。屬于黏膜高危、排名靠前的 53 型、39 型，還在裸奔，并未被疫苗覆蓋。
吳克向虎嗅指出，這至少說明真實世界，相比 10 年前已經發生了變化。開發新疫苗迫在眉睫了。
如前所述，HPV 病毒的基因中，有 E 區和 L 區之分，E 區主要在複制早期發揮作用，與癌變過程相關，而 L 區則在晚期發揮作用，具體而言，由其産生的 L1 蛋白和 L2 蛋白組成的病毒衣殼，在病毒總重量中占 90%，在病毒複制晚期，它們會完成組裝并将病毒顆粒從細胞裏釋放出去。
研究發現，即便沒有遺傳物質，單有病毒衣殼就可以引起人體的免疫反應，這也是 HPV 疫苗開發的基礎。後來這種能夠自行組裝，并激發機體免疫反應、不含病毒遺傳物質的蛋白納米顆粒，被稱爲 VLPs（病毒樣顆粒），不僅用于疫苗開發，也用于藥物研發。
其實，相比之下，L2 蛋白更加保守，不會因亞型不同而改變，但是它在人體中能夠激發的抗體太少；L1 蛋白可以激發更多抗體，但是，抗體隻能對抗一種亞型的病毒，不能交叉保護。
現有疫苗就是圍繞 L1 蛋白開發的，要想對更多亞型有保護力，就得像 " 搭積木 " 一樣，疊加不同的 L1 蛋白，将其按照一定比例混合起來。這也是爲什麽現在的 HPV 疫苗，都有不同 " 價 " 的原因。
可以看到，在 2006 年，默沙東推出全球首個 HPV 疫苗，也就是四價的佳達修；第二年（2007 年）GSK 的二價苗希瑞适上市，2014 年，默沙東的九價疫苗上市。此外，印度血清研究所也有四價疫苗（Cervavac）；國内獲批的主要是二價疫苗，包括：萬泰生物的馨可甯和沃森生物的沃澤惠。
這些疫苗，都還沒跳出 16、18、6、11、31、33、45、52、58，9 個型别之外。而 HPV 有 200 多個亞型，高危型加上可能高危型就有 27 個。加上主要流行亞型變化，業界已經開始疊加更多 " 積木 " 了。
國内除了萬泰生物、康樂衛士、瑞科生物等至少 5 家企業的九價苗進入三期試驗，同時，國藥中生、諾甯生物 / 神州細胞、博唯佰泰、康樂衛士 / 遼甯成大等企業的 11 價、14 價、15 價和 17 價，乃至 20 價疫苗都在開發中了。
國内外也在嘗試研發更加廣譜的疫苗，吳克也在其中。博沃生物選擇的方向是針對 L2 蛋白的疫苗。" 如果研發成功，可以預防全部 200 多種 HPV 亞型。" 吳克告訴虎嗅。
但是，這也是一條非常難的路。新疫苗真正能夠用到人身上，還需要很多驗證，需要大量的資金投入，這對于身處資本寒冬，又是尚未被驗證過的新研發路線來說，是更大的挑戰。
不能全盯着 HPV 疫苗
對于疫苗企業來說，HPV 疫苗不是唯一的 " 救命稻草 "。
" 每一種病毒的預防疫苗，最多有兩三家企業就足夠了。" 常榮山告訴虎嗅，數十家企業申報 HPV 疫苗臨床實驗嚴重浪費了寶貴的社會資源，行業人士深感其痛。
蜂擁而上的同質化研發最終的結果是同室操戈。" 癌症預防這樣的突破性創新領域，也在重蹈化藥、大分子藥的覆轍，令人唏噓！" 常榮山認爲，這樣的結果隻能是獲批的 HPV 疫苗企業沒有正常的利潤去搏擊國際市場。慘痛的教訓和以往的化學藥、大分子藥毫無二緻。" 國家藥監局（NMPA）切實依照 " 藥物臨床試驗非劣效設計指導原則杜絕同質化惡性競争爲時未晚。"
" 一哄而上的 HPV 疫苗，對未來的中國創新藥、癌症疫苗走向世界，都是惡莫大焉！" 常榮山說。
中國受理的 HPV 疫苗相關專利數量位居全球第二位。
作爲每年在全球大賣上百億美元的熱門賽道，HPV 疫苗，特别是得到驗證 VLPs 路線，在中國确實卷瘋了。參戰的企業至少有 15 家——在中國企業入場前，全球主流的 HPV 疫苗企業隻有默沙東和 GSK。
中國疫苗企業正在改變這個邏輯，代價就是随着各家産品陸續上市，中國疫苗市場上的主要玩家從營收到市值，都來了場集體 " 跳水秀 "。這背後是各家企業的高額投入打了水漂。
以萬泰生物爲例，僅今年前三個季度，這家公司就給 HPV 九價疫苗項目多投入了 4000 萬元。如果這些錢投入到男性适應症開發領域，在前面已有多款産品即将獲批的情況下，恐怕投入很難收回。如果是投到 " 女款 " 疫苗領域，也前途渺茫了。
可以看到，萬泰生物二價疫苗的單劑價格已經從剛上市時的 329 元到 344 元，降到了 86 元。從業績情況上看，今年前三季度該公司的收入已經下降了 60% 以上；扣非淨利潤的降幅達到 97.55%，其中第三季度的降幅 145.72%！
他們的競争對手之一沃森生物，今年前三季度的淨利潤也減少了 50% 以上。
如果說首個打破進口壟斷的産品還能喝到湯，紛至沓來的競争者，就是連湯碗都打翻了。
然而在 HPV 疫苗之外，值得關注的影響人類健康的慢性感染病毒還有很多。
常榮山告訴虎嗅，除了 HPV 疫苗，在 STD（性傳播疾病）疫苗領域還有很多機會，比如：HSV-2（單純疱疹病毒 2 型），" 中國企業已經具有了研發潛力，比起 HPV 疫苗來說，成功的可能更大。"
作爲廣泛流行的慢病毒，除了影響成人的 " 性福 "，HSV 還會垂直感染新生兒，導緻其患腦炎、癫痫，甚至死亡。全球超 5 億人被感染，而且，該病毒還會增加 HIV（艾滋病）感染的風險。
常榮山向虎嗅指出，疫苗是預防病毒、緻病細菌等的唯一有效手段。天花、脊髓灰質炎被清除，就是依靠長時間、大規模接種（高接種率）疫苗。像 HPV 這樣的老、慢、弱，緻病、緻癌病毒的疫苗研發，在沒有新發傳染病的空窗期中，一步一個腳印，研發仍有機會，急着掙快錢的路數不可取。
随着全球氣候變暖、人類侵襲了自然界中微生物的自然領地，新發傳染病的頻率在逐漸增高，快速診斷、研發針對這些新病原的疫苗是重中之重，HPV、HSV 疫苗，都在其中。" 功夫都在平常中。" 常榮山說。
病毒早在人類出現以前就存在，未來還将與人類相伴度過漫長的歲月。這也決定了，未來在民衆對健康需求不斷提升的基礎上，新一代 HPV 疫苗等産品的市場還将繼續爆發。同時，面對類似 HPV 這樣 " 弱而難纏 " 的病毒，學會平靜接受陽性結果，也是現代人的必修課之一。
