圖片來源 @視覺中國
文｜醫曜
2018 年一部《我不是藥神》橫空出世，它讓人們記住了曾經的天價藥物格列衛，也讓慢粒白血病（CML）這一小衆疾病被人們所知曉。
CML 曾被稱爲 " 白色死神 "，一度無藥可醫，是名副其實的絕症，患者 5 年生存率極低。而現如今，伴随着我國醫療産業的進步，CML 的死亡率在 1975 年至 2020 年間下降了 70%，患者五年生存率已經提升至 90% 以上。
究竟爲何人們不再懼怕 " 白色死神 "？在戰勝 CML 的道路上又帶來了怎樣的啓示？
01 上帝的禮物：格列衛
CML 緻病原因的發現，源自上世紀 50 年代專家對于患者染色體的一次觀察。生物學家彼得 · 諾維爾發現，CML 患者的癌細胞中，第 22 号染色體明顯要更短一些。
後來經過多年研究，最終證明 CML 是一種因骨髓細胞染色體缺陷而造成的疾病。由于人體 9 号染色體上的 abl 基因易位到 22 号染色體上，與 bcr 基因融合形成 Bcr-Abl 融合基因，又被稱爲費城（Ph）染色體。
圖：CML 發病原因，來源：Wikimedia Commons
Ph 染色體所攜帶的 BCR-ABL 基因會生成相應的 BCR-ABL 蛋白，它又會刺激骨髓持續産生大量異常白細胞，從而導緻人體出現 CML 的症狀。由此不難看出，CML 的發病與 BCR-ABL 基因的異常表達密切相關。
基于這一原理，業界開始尋找能夠抑制 BCR-ABL 基因表達的藥物，而聚焦 BCR-ABL 靶點的抑制劑伊馬替尼（格列衛）也就應運而生，并在小鼠體内進行了一系列研究，取得了不錯的成果。
1998 年 6 月，諾華終于将伊馬替尼正式推進至人體實驗，并在三年之後成功獲得 FDA 的上市批準。對于正處于二十一世紀起點的人們來說，伊馬替尼猶如一份上帝的禮物，成功将 CML 這一曆史難題攻克，患者五年生存率得到大幅提升。
雖然伊馬替尼解決了 CML 患者無藥可醫的問題，但它卻并不完美，患者仍有可能出現超過 70 個位點的基因突變，很容易導緻耐藥性問題的出現，從而導緻患者再度複發 CML。
這也給後續 BCR-ABL 叠代路徑指明方向，那就是與 EGFR 靶點研發邏輯類似，後續産品都是爲了填補前代産品所留下的坑，而研發針對那 70 個突變位點的新一代抑制劑也就成爲 BCR-ABL 靶點叠代的核心方向。
02 目标：315 号蘇氨酸
縱觀伊馬替尼耐藥性突變的 70 個位點，突變頻率最高的突變是 T315I、E225K、Y253F 和 M351T，約占所有伊馬替尼耐藥性相關突變的 60%。其中，T315I 突變最爲重要，占據所有突變類中的約 20%。所謂 T315I 突變，指的是 ABL 激酶域中 315 号蘇氨酸突變爲異亮氨酸，由此引發的耐藥性。
伊馬替尼上市後的十年中，分别有三款第二代 BCR-ABL 抑制劑面世，分别是 BMS 的達沙替尼、諾華的尼洛替尼、輝瑞的博蘇替尼。從最後的結果看，經過第二代 BCR-ABL 抑制劑的叠代，已經基本解決了大部分伊馬替尼所留下的耐藥性問題，可唯獨沒有解決這個最重要的 T315I 突變。
圖：BCR-ABL 抑制劑叠代曆程，來源：錦緞研究院
因此，誰能解決這個 315 号蘇氨酸的突變問題，誰就能成爲 BCR-ABL 抑制劑的大赢家，這就猶如奧希替尼之于 EGFR 抑制劑。
最終，武田制藥在 2012 年推出了第三代 BCR-ABL 抑制劑泊那替尼，從而成爲第一個解決 T315I 突變的抑制劑。然而，在接受泊那替尼的患者中，約 10% 的患者出現嚴重的動脈血栓後遺症，這也導緻泊那替尼被 FDA 黑框警告，進而限制了這款藥物的爆發力。
可以說，泊那替尼幾乎已經實現了 BCR-ABL 抑制劑的通關，但卻因副作用最後功虧一篑。爲了徹底解決耐藥性問題，諾華最終決定另辟蹊徑，開發新一代變構 BCR-ABL 抑制劑阿西米尼，并與 2021 年 10 月獲得 FDA 批準。
阿西米尼是一款靶向 BCR-ABL1 蛋白肉豆蔻酰口袋（STAMP）的在研藥物，可将 BCR-ABL1 鎖定爲非活性構象。傳統已經上市的 BCR-ABL 抑制劑主要與 ATP 結合位點結合，而阿西米尼則通過作用于 STAMP 發揮作用。通俗來講，阿西米尼是一種基于新平台的藥物，有潛力幫助解決傳統藥物所遇到的耐藥性問題。
經曆三次 BCR-ABL 抑制劑叠代後，現階段 CML 的主流方案依然以慣序療法爲主，一代抑制劑伊馬替尼和二代抑制劑均可作爲一線用藥，但應該有限使用哪款藥物作爲初始用藥則依然存在争議。
在基于伊馬替尼的持續叠代下，BCR-ABL 抑制劑耐藥性問題已經被極大緩解，也正是因爲這類藥物的發展，使得 CML 患者死亡率急劇下降。
03 創新藥國産化的意義
盡管伊馬替尼針對 CML 療效出奇，但卻依然在很長的一段時間中沒有成爲國内患者的首選，究其原因就在于創新藥高昂的售價。
《我不是藥神》的故事發生在 2004 年左右，當時伊馬替尼剛剛在美國獲批，國内雖然在 2002 年就引進了伊馬替尼，但高昂的售價依然讓絕大多數患者都望而卻步。
相關數據顯示，格列衛剛引進中國時的價格爲 2.35 萬元，雖然遠低于美國市場 8800 美元（約合 6 萬元）的價格，但患者每年卻依然要花費 28.2 萬元。即使是放在現在，這樣的價格也是很多患者無力承擔的。
格列衛的高價格一直延續至 2013 年專利到期，雖然此後諾華把格列衛的價格降低至 1.2 萬元，但患者卻依然需要支出每年 14 萬元的花費。從這不難看出，對于外企而言，創新藥是一門生意，如果沒有競争對手的沖擊，那麽它們是不會輕易降低價格的。
好在伊馬替尼專利到期後，中國公司很快就跟進了伊馬替尼仿制藥，先是翰森制藥在 2013 年 6 月拿到首仿，而後正大天晴、石藥集團的伊馬替尼仿制藥也在 2014 年完成上市。正是由于國内仿制藥的增多，才使得國内 CML 患者有了更多選擇，患者負擔也大幅降低。
2018 年，國家全面推行集采，通過談判進入國家醫保目錄。在仿制藥壓力之下，諾華連續降價，格列衛價格已經驟降至 586 元，較其上市之初的價格下降了 97.5%。一直以來，投資者都過分苛責仿制藥與集采，但如果沒有仿制藥和集采，那麽即使失去專利，格列衛可能依然還是一種 " 天價 " 藥物。
圖：國産 BCR-ABL 抑制劑一覽，來源：錦緞研究院
在 BCR-ABL 抑制劑的後續叠代中，中國藥企雖然沒有第一時間跟進，但翰森制藥和亞盛藥業還是交出了氟馬替尼和奧雷巴替尼的答卷。
尤其是武田制藥的泊那替尼存在較爲嚴重的副作用，并沒有進入國内市場，這也就是導緻國内 CML 患者沒有第三代 BCR-ABL 抑制劑可用。基于這樣的背景，國産第三代 BCR-ABL 抑制劑奧雷巴替尼的出現意義非凡，它填補了國内 CML 患者 T315I 突變所帶來的空白。
以亞盛藥業披露的奧雷巴替尼數據看，這款藥物能夠治療 T315I 突變，而且副作用低于泊那替尼，實則已經成爲名副其實的 Best in Class。但較爲可惜的是，諾華的第四代産品阿西米尼已經在 FDA 上市，同時已經獲得國内臨床批準，極有可能對奧雷巴替尼未來的市場前景造成沖擊，也對奧雷巴替尼出海美國造成阻礙。
盡管氟馬替尼與奧雷巴替尼在研發進度上都算不得行業領先，但從宏觀層面卻很好的填補了國内市場的空白，讓外企感受到了競争的壓力。
創新藥國産化，這是解決進口藥價貴的關鍵一環，也是國家推行集采的基礎。隻有在充分競争之下，藥企才願意降低價格争取市場，患者才能最終受益。
