不運動也能瘦，馬斯克都在用的減肥神藥是什麽來頭？

" 現在好多人都打這個針減肥。每周打一次，一個月 4000 多塊，跟找一個健身私教的價錢也差不多，還不用真的健身。打這個針的人基本都瘦下來了，效果非常明顯。"

" 這個針 " 就是 Wegovy，即諾德諾德的司美格魯肽。馬斯克也曾發推稱，靠打 Wegovy 瘦下來 18 斤。

Gila monster，中文通常譯作希拉毒蜥，是國外一些蜥蜴養殖愛好者的終極夢想。希拉毒蜥食量驚人，一次可以吃下自身體重一半重量的食物。

從希拉毒蜥的毒液中提取的 Exendin-4，作爲商業化類 GLP-1 藥物的 " 起源 "，正在幫助人類實現一直以來的夢想：像希拉毒蜥那樣，胡吃海塞且不胖。

馬斯克減肥前後對比圖

GLP-1 的起源

1971 年，科學家從小腸粘膜中分離出第一種腸促胰島素，他們發現這種激素不僅可以促進胰島素分泌，更是具有葡萄糖依賴性，隻有當血糖升高時，才能促進胰島素的分泌。也因此，這種腸促胰島素被命名爲葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP），人類在進食後從腸道中檢測出胰島素升高的現象也被稱爲腸促胰島素效應。

GIP 雖好，但它并不能刺激 2 型糖尿病患者的胰島素分泌。于是，1985 年，科學家從腸道黏膜中分離提取出了第二種腸促胰島素——胰高血糖素樣肽 -1（GLP-1），它是一種由胰高血糖素糖原衍生出來的一種肽類激素，主要由腸道和腦幹産生，它也具有葡萄糖依賴性，和 GIP 一起共同産生腸促胰島素效應。

GLP-1 作用于 GLP-1R 靶點，該靶點分布在胰腺（α 細胞、β 細胞）、中樞神經系統、胃腸道及心血管等多個組織中，胰島素 β 細胞中的 GLP-1R 激活時會刺激胰島素分泌、抑制胰島 α 細胞釋放胰高血糖素、降低餐後血糖，同時還能減緩胃排空，抑制食欲，從而起到降糖、減肥的作用。

GLP-1 很快就在臨床研究中證明了強大的抗糖尿病作用。

然而，由于 GLP-1 在人體内的半衰期極短，分泌 2-3 分鍾後就會被二肽基肽酶（DPP4）降解，即使外源性給予 GLP-1，也同樣很快會被 DPP4 降解。于是人們設計了二肽基肽酶抑制劑，它可以降低 GLP-1 在體内的降解，從而達到降糖作用。

1992 年，内分泌學專家 John Eng 博士從希拉毒蜥（Gila Monster）的毒液中發現了一種新成分，将其命名爲 Exendin-4。

Exendin-4 跟 GLP-1 的性質很像，能夠刺激胰島素的分泌，且降解速度比 GLP-1 慢得多。

1996 年，John Eng 博士與 Amylin 公司達成了合作協議，随後 Amylin 與禮來（Eli Lilly）達成了共同研發協議，推出了艾塞那肽（Exenatide/ BYETTA），于 2005 年獲得了 FDA 批準，成爲了 GLP-1 類似物的首創新藥（First-in-class），用于 2 型糖尿病的輔助治療。

随後，利拉魯肽（Liraglutide）、貝那魯肽（由仁會生物研發）、度拉糖肽（Dulaglutide）、司美格魯肽（Semaglutide）等 GLP-1 受體激動劑先後面市。

圖源：圖蟲創意

雙子星座

在 " 神藥 " 司美格魯肽出現之前，GLP-1 領域的主要降糖藥物是利拉魯肽和度拉糖肽。而這兩款藥背後的研發者，是 GLP-1 領域研發實力最突出的兩大巨頭——諾和諾德和禮來。

利拉魯肽是諾和諾德的科學家們通過将 GLP-1 與白蛋白結合研發出來的藥物，它成功實現了 " 抵抗 DPP-4 降解 "，在人體内的半衰期達到了 13 小時左右，可以每天給藥一次。

盡管利拉魯肽有着諸多優點，但是其每日一次的頻率過于頻繁。

競争對手禮來看到了這一突破口，于是他們通過将 GLP-1 類似物偶聯到 lgG4-Fc（人免疫球蛋白 G4 Fc 片段）上，得到了度拉糖肽，實現了每周一次的給藥。度拉糖肽的降糖效果和利拉魯肽不相上下，但是在減重效果上卻不如利拉魯肽，這也是它沒有申請減肥适應症的原因。

在度拉糖肽面世之後，諾和諾德積極迎戰。

他們通過引入 PEG 基團、并在脂肪鏈端引入額外羧基的方式，研發出了司美格魯肽。

司美格魯肽不僅實現了每周一次給藥，其 68 周降體重的效果更是達到了 12.7kg（12.4%），還具有明顯的心血管及腎髒獲益療效。在很長一段時間之内，司美格魯肽被認爲是 GLP-1 賽道，甚至 2 型糖尿病和減肥賽道的終極産品。

面對 " 神藥 " 司美格魯肽的壓力，禮來開始了大反擊。

2018 年之前，常規的 GLP-1 受體激動劑都是作用于 GLP-1R（GLP-1 Receptor，GLP-1 受體）這個單一的靶點，能不能在 GLP-1R 之餘，再找到一個靶點和 GLP-1R 共同發揮作用，讓降糖減肥的作用最大化呢？

最終，利來找到了 GIPR 靶點（GIP Receptor，簡稱 GIPR）。

前文中提到，腸促胰島素主要包含葡萄糖依賴性促胰島素肽（GIP）和胰高血糖素樣肽（GLP-1），這兩種激素都具有葡萄糖依賴性，共同産生腸促胰島素效應。

GLP-1 受體激動劑在治療 2 型糖尿病的領域取得了巨大成功，但是 GIP 受體激動劑在很長一段時間内卻無人問津。其中原因不僅與 GIP 受體激動劑會刺激胰高血糖素分泌使得血糖升高有關，更因爲當時的研究認爲，GIPR 會直接作用于脂肪組織導緻發胖。

但是，當這一受體與 GLP-1R 聯合發揮作用，奇妙的現象發生了。

禮來的研究發現，當單用 GIP 受體激動劑時，胰高血糖素對 β 細胞的腸促胰島素作用可以降低血糖；當 GIP 受體激動劑與 GLP－1 受體激動劑合用時，可在減輕體重方面産生相加或協同作用。

由此，禮來研發出了替爾泊肽（Tirzepatide），這是一種作用于 GLP-1R 和 GIPR 雙靶點的藥物，通過激活 GLP-1R 和 GIPR 達到控制血糖、調節體重的目的。

2019 年底，禮來對替爾泊肽進行了的 SURMOUNT-1 三期臨床試驗。

結果顯示，在 2539 名受試者中，每周一次給藥 5mg 的受試者第 72 周的體重平均降低了 15%；每周一次給藥 10mg 的受試者體重平均降低了 19.5%；每周一次給藥 15mg 的受試者體重平均降低了 20.9%，而安慰劑組的受試者體重平均降低了 3.1%。

圖片來源：NEJM 《Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity》

幾乎完美的臨床試驗結果讓禮來趁熱打鐵，又開展了與司美格魯肽的頭對頭臨床試驗。

結果顯示，替爾泊肽 10mg 和 15mg 與司美格魯肽 2mg 相比，受試者的體重有更明顯的降低。今年四月，禮來又公布了替爾泊肽針對肥胖症的 3 期臨床 SURMOUNT-2 試驗，結果顯示，15mg 高劑量替爾泊肽在 72 周實現 15.7% 的減重效果，即在基線 100.7kg 的體重下減重 15.6kg。

2022 年 5 月 13 日，替爾泊肽被 FDA 批準上市。在輔助飲食和運動的同時，Tirzepatide 每周僅需注射一次，就可以改善成人 2 型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制。也因此，替爾泊肽藥物 Mounjaro 一上市就在美國走紅，其火爆程度甚至超過了諾和諾德用于減肥的 Wegovy。

這還沒完，在剛剛結束的 ADA2023 年會上，禮來更是祭出大殺器——他們正式公布了其 GCGR/GIPR/GLP-1R 三重激動劑 Retatrutide。該激動劑作用于 GCGR、GIPR、GLP-1R 三個靶點之上，能夠實現比原有雙靶點激動劑更強的減肥效果。

最新的臨床研究論文顯示，在 48 周的治療時間内，GCGR/GIPR/GLP-1R 三重激動劑 Retatrutide 在每周 12mg 的劑量治療下，幫助肥胖者體重減輕了 24.2%，這是迄今爲止藥物減肥實現的最好效果。

圖片來源：ADA 2023

在公布減肥效果數據之外，禮來還公布了 Retatrutide 對 NASH ( 非酒精性脂肪肝 ) 的治療數據：結果顯示，Retatrutide 在 8mg 和 12mg 治療劑量下，患者平均相對肝髒減脂率大于 80%，減脂率大于等于 70% 的患者占比超過 80%，48 周時超過 85% 的患者肝髒脂肪變性消失。

除了針劑，在口服領域，禮來與諾和諾德也一直在角逐。

今年 5 月 22 日，諾和諾德公布了其口服司美格魯肽藥物 OASIS 1 期臨床試驗的數據。結果顯示，從試驗藥物角度（所有患者均堅持接受司美格魯肽 50mg 片劑治療）評估時，患者的平均基線體重爲 105.4kg。接受治療 68 周之後，司美格魯肽 50mg 組患者的體重減輕 17.4%，而安慰劑組患者的體重則減輕 1.8%。

禮來則不甘示弱，在 6 月 23 日發公布了首款口服非肽 GLP-1 受體激動劑，并在《新英格蘭醫學雜志》上發表了 2 期臨床試驗的結果。

數據顯示，在 26 周分别給藥 12mg、24mg、36mg 和 45mg 的受試者中，體重減輕的範圍是 8.6%（9.0 公斤）到 12.6%（13.3 公斤），而安慰劑則爲 2.0%（2.1 公斤）；而在 36 周的受試者中，體重減輕的範圍則是 9.4%（ 9.8 公斤）至 14.7%（或 15.4 公斤），而安慰劑則爲 2.3%（2.4 公斤）。

在禮來與諾和諾德之外，衆多知名藥企也在紛紛布局這一賽道。

已經下場的包括輝瑞、阿斯利康、賽諾菲、勃林格殷格翰等。

國内軍備競賽

在國内，GLP-1 領域的軍備競賽也在各大藥企之間緊鑼密鼓地進行着。

目前在國内，布局生物類似藥有華東醫藥、麗珠醫藥、聯邦制藥等；自研創新藥進度較快的有銀諾醫藥、先爲達生物、鴻運華甯、恒瑞醫藥、甘李醫藥等。

國内入局了 GLP-1 賽道的藥企近二十家，包括東陽光藥業、豪森藥業、甘李藥業、石藥集團、通化東寶藥業、正大制藥、和澤醫藥、聯邦制藥、恒瑞醫藥、華東醫藥、信達生物、先爲達生物等。

丁香園 insight 數據庫顯示，目前國内已經有 120 款 GLP-1 類新藥進入臨床階段，從項目申報數量來看，近三年臨床申報數量處于爆發期。

特别是今年，截至目前已經申報了 18 款藥物，比去年全年的都要多。而在成分類别方面，多肽類藥物仍然占大多數。