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钛媒體注：本文來源于微信公衆号億歐健談（ID：EO-Healthcare），作者 | 林怡齡，編輯丨劉聰，钛媒體經授權發布。
從廣島原子彈爆炸，切爾諾貝利核電站事故，到伊朗核問題，似乎 " 核 " 每次出現，總會讓人不禁聯想起世界毀滅的場景。人們談核色變，但在生活中，核卻又無處不在，與我們密不可分。
最常見的場景之一，是在健康體檢時針對幽門螺旋杆菌的檢查，尿素 [ 13/14C ] 呼氣試驗藥 / 試劑已經是經典無創性檢查方法。
這種利用标記有放射性核素的藥物診斷和治療疾病的科學，便屬于核醫學的應用範疇。而尿素 [ 13/14C ] 呼氣試驗藥 / 試劑僅是有着全球核藥市場的冰山一角。
上世紀 50 年代，首個核藥碘的出現，宣告了全球核藥市場興起。到今天，核藥已有着近百年曆史，前仆後繼的核醫學企業也過了百家，僅是在美國 FDA 獲批的核藥就多達 50 多個。
從各種角度來看，核藥都不算是新鮮事物。但在 2022 年年底，諾華的一款核藥仍被其視為救命稻草。
12 月 5 日，諾華報告産品 Pluvicto 的 PSMAfore III 期研究達到主要終點，且其試驗結果優于輝瑞和安斯泰來合作的新一代前列腺癌口服藥物 Xtandi（enzalutamide）。
基于上述結果，諾華樂觀預計該藥最高的銷售額将超過 20 億美金。而在諾華多款藥物将在 2026 年前失去獨家市場權利的情況下，Pluvicto 被諾華寄予厚望。
說到這裡，或許有人不禁要問，Pluvicto 之所以能堪當大任，原因僅是因為它是一款核藥嗎？核藥為何有如此 " 魅力 "？
一切歸功于課本裡的 " 老熟人 "
我們先将時間倒回百年前，看看核藥最初的樣子。
1898 年，居裡夫人發現放射性核素鐳後，讓核有了可以為人類醫學所用的可能。彼時她曾嘗試用鐳的 " 核輻射 " 治療癌症，業界稱之為 " 居裡療法 "。
也是這一年，我們如今習以為常的治療癌症方法——放射性治療，正式登上曆史舞台。20 世紀初期，鐳摧毀癌細胞的能力，使其得到醫學界的廣泛喜愛，甚至一度擁有 " 美麗的鐳 " 這一稱号。
在今天的放療中，鐳依然有一席之地。簡言之，這種治療手段就是采用電解後的輻射線來破壞細胞反應，阻止癌細胞分裂并最終緻其死亡。放療是縮小腫瘤的一個重要治療方法，但它的缺點也很明顯，對癌細胞沒有特異性，且可能損傷正常細胞。
用核的放射性來治療疾病，在往後的歲月裡不斷叠代更新。我們今日所談的核醫學，是指利用标記有放射性核素的藥物診斷和治療疾病的科學。而這種所謂的 " 核藥 "，與我們熟知的放療并不相同。
從定義來看，核藥是由載體（即普通藥物）和放射性核素組成。前者通常是小分子化合物或生物大分子，或者特殊材料制成的微球和膠囊等。
通俗而言，這些核藥就是将 " 核彈 " 裝載在載體上然後送入指定位置，利用 " 核彈 " 産生的 α、β 或 γ 放射線消滅或找出病變組織。
目前，全球共有 100 多種放射性核素應用于醫學領域，其中已有超三分之一放射性核素用于疾病的診斷和治療，如 99mTc、125I、131I、14C、68Ga、177Lu、18F、90Y、89Sr 等。
這些核素的功能也不盡相同。比如能放射 γ 射線的核素，因為射線強大的穿透力和極短的半衰期，一般做診斷類藥物使用，适用于腫瘤、心血管和神經系統疾病的早期診斷。
锝 [ 99mTc ] 及其标記化合物便是診斷核藥市場中的佼佼者。其半衰期極短，所釋放 γ 射線能量僅為 0.141MeV，因而可廣泛用于心、腦、腎、骨、肺、甲狀腺等多種器官疾病的篩查，且由于對人體損害小，單它一款就占據了 80% 的診斷市場份額。
隻不過，除了上文提到的體内診斷大單品——用于幽門螺旋杆菌檢測的呼氣試驗藥盒之外，當這些核素被送進人體裡，通常還需要借助核醫學成像設備來顯現發病竈。SPECT 和 PET、X 線設備、MRI 設備、超聲成像設備等皆是臨床常用，它們往往與核素有 " 綁定 " 關系。
例如，锝 [ 99mTc ] 及其标記化合物要想發揮作用，就必須借助 SPECT。而被譽為 " 世紀分子 " 的核藥—— 18F-FDG（氟 -18 脫氧葡萄糖）标記物則主要應用于 PET/CT 的檢查，可用于發現全身癌症和癌症複查。
它發揮作用的原理在于，由于惡性腫瘤代謝旺盛，導緻對葡萄糖需求增加，而 FDG 就好比核彈彈體。它利用葡萄糖代謝的特點來找到特定腫瘤細胞，裝載的 18F 則好比 " 發光 " 彈頭，到達指定位置後，其所發射的 γ 射線便會被 PET/CT 所接受，從而顯像成功。
對于診斷核藥而言，設備數量和治療次數提升與其市場增長息息相關。
核藥的另一作用，則是治療。1951 年，美國 FDA 批準了全球首款核藥碘，用于治療甲狀腺疾病。除此之外，核藥多數被用于治療腫瘤疾病，這一類核藥往往包含有可産生 α 或 β 射線的核素。而有些核素還兼具治療和顯像功能，如碘 -131 可診斷和治療分化型甲狀腺癌病竈。
高壁壘緻使市場集中度高
隻是，因為核的放射性和半衰期，注定了其開發和市場布局與常規藥物大不相同。加之原材料獲取和管理存在較大障礙，核藥賽道可謂壁壘高築。
以美國市場為例。
監管方面，其核藥生産企業如藥企、核藥房，以及參與的醫院和科研機構都需要接受多個部門包括 FDA、美國核管理委員會（NRC ) 和所在的州衛生管理部門監管。
目前，核藥生産包括核反應堆生産、加速器生産、從核燃料後處理廢液中分離提取等。其中，核反應堆生産是最重要的前提，這是産生核藥原材料的地方。以锝 [ 99mTc ] 為例，其原材料 Mo-99 由少數幾個反應堆供應，可以說來源十分有限。
因此，如何與供應商形成緊密的合作關系，便是進入核藥行業的一大壁壘。這些供應商大都 " 喜舊厭新 "，更傾向于與現有客戶合作。而這個問題，放眼全球皆是如此。
核藥房作為核藥企業搶占市場的據點，同樣有着舉足輕重的地位。有數據顯示，雖然美國醫療機構可以自主生産——這些醫療機構往往具有回旋加速器等相關生産設備，但眼下仍有超 95% 的核藥誕生于核藥房，并由其配送至醫院，類似 CMO。
隻是，核藥房建設時間長，投入大，并非所有企業都有底氣布局。目前美國所有核藥房都在 Cardinal health、UPPI、GE 醫療和 Triad 這四家企業手中。
顯然，即使早在 2015 年就有機構表示全球核藥市場規模超過百億美金，但因為市場高度集中，對後來者并不算友好。
僅 GE 醫療、Cardinal health、Mallinckrodt 三家企業就牢牢控制着全球一半的市場份額，它們都握有全球重磅的核藥産品。而它們同樣是美國的核藥巨頭。據不完全統計，GE 醫療擁有 25 個産品，還有各種診斷設備。而 Cardinal Health 是全球最大的氟 [ 18 ] 藥品供應企業。
超百億美金市場，二八分天下
從核藥碘獲批算起，全球核藥市場發展如今已走過近百年。截至目前，FDA 已批準 50 多款核藥。
誠然，全球核藥市場的繁榮已不是近兩年的事。但從應用端來看，核藥的兩個市場發展速度還是有所參差。
随着锝 [ 99mTc ] 和 18F-FDG 标記物的相繼獲批，以及影像設備的數量增長，診斷市場早已迅猛擴容，如今占比 80%。與此同時，新的核素還在不斷冒出，如 68Ga、89Zr 和 64Cu 等開始被用于 PET 診斷。其中，89Zr 在 PD-1/PD-L1 的伴随診斷顯像應用，更是當下臨床研究的重點。
治療市場方面，眼下占比僅有 20%。2013 年，拜耳用于治療前列腺癌的新藥氯化鐳 [ 223 ] 注射液（多菲戈）獲批，是治療藥物市場的标志性事件。自此，核藥的治療市場才進入騰飛階段。進入 2019 年，FDA 相繼批準了多款核藥，效率遠高過往。
其中，鐳 [ 223 ] 和镥 [ 177 ] 是公認能打的治療核素，前者由于模拟鈣離子，具有親骨性，可用于惡性骨轉移腫瘤的治療，且對晚期骨轉移腫瘤療效顯著。
骨轉移是惡性腫瘤患者死亡的主要原因之一，全球每年都有超 200 萬人因此逝世。此前，針對該适應症，全球也尚無特别有效的治療方式，大都以鎮痛治療為主。GE 醫療的氯化锶 [ 89 ] 注射液、钐 [ 153 ] 、磷 [ 32 ] 等就都是骨轉移腫瘤鎮痛的有效藥，但卻無法延長患者生命。
好在這一缺憾，很快被拜耳所彌補。其明星産品多菲戈（氯化鐳 [ 223 ] ）于 2013 年獲批，是 FDA 批準的首個也是唯一一個 α 粒子放射治療藥物。它不僅能減輕骨痛，還可以治療轉移性去勢抵抗前列腺癌。
而由于該藥使用了價格昂貴的鐳 [ 223 ] ，緻使其售價達到約 13000 美元月 / 人，成為全球治療費用最昂貴的 5 種抗癌藥物之一。高單價和潛在的巨大市場，讓多菲戈自上市就被寄予 " 全球首款重磅核素藥物 " 的厚望。
隻是，治療核藥的市場如今也不缺競争。镥 [ 177 ] 因有着最佳輻射能量和輻射距離，以及較合适的半衰期，正成為另一耀眼的明星。制藥巨頭諾華就十分青睐這一核素，其 6 款放射性療法管線中，有 5 款都是用镥 [ 177 ] 标記。
當年，諾華願意以 39 億美元收購一家名不見經傳的法國公司，便是因為其手握一款用镥 [ 177 ] 标記的核藥，還是一款 PDC 藥物（多肽偶聯藥物）。彼時，這家法國公司年銷售額僅有 1.2 億美元。
被諾華看中的産品名為 Lutathera（镥氧奧曲肽）。該藥于 2018 年獲 FDA 批準上市，成為全球第一個放射性多肽靶向腫瘤治療藥物，也是全球唯二的 PDC 藥物之一。
Lutathera 定價為 51060 美元 / 次，整個療程費用約為 20 萬美元。雖然價格不低，但上市後，Lutathera 的銷售額就節節攀升，2021 年，其銷售額達到 4.75 億美元，已經超過多菲戈同年的銷售額 2.74 億美元。
有專業機構預測，Lutathera 今年的銷售額将超過 10 億美金。看來，" 全球首款重磅核素藥物 " 的桂冠将被後來者奪得。
而在 Lutathera 上市那年，嘗到甜頭的諾華再接再厲，以 21 億美元收購了 Endocyte，斬獲又一款包含镥 [ 177 ] 的核藥 Pluvicto。
" 巧合 " 的是，Lutathera 和 Pluvicto 還分别代表了美國核藥市場兩種主流适應症——前者适用于神經内分泌腫瘤，包括胃、腸、胰神經内分泌腫瘤；後者則針對前列腺癌分子标記物前列腺膜抗原（PSMA），适用于轉移性去勢抵抗前列腺癌。這也是多菲戈所在的适應症領域。
今年 3 月份，Pluvicto 也加入了市場競争。諾華預計其最高銷售額将超過 20 億美元。至此，諾華擁有了眼下镥 [ 177 ] 領域裡進展最大的這兩款核藥，也多了一分應對其他藥品專利過期的底氣。
結語
全球核藥市場發展的近百年裡，巨頭們已通過不斷收并購進入該領域。過去一年，諾華又在核藥領域達成兩項合作，拜耳、強生等也出手頻繁，在核藥交易上貢獻超百億美金。
相比過往，巨頭們的目光如今聚焦在創新核藥的研發上。一種更為新穎的藥物形式——放射性核素偶聯藥物（ROC）正被業界所青睐。
而在診斷核藥主導全球市場的當下，推動核藥診療一體化——讓每一個治療性藥物有配套對應的診斷用藥，已是業内公認的核藥未來發展趨勢。
反觀中國，當全球核藥發展得如火如荼之時，它又走到哪一步了？我們将在下篇揭曉。
參考資料：
1. 光大證券：《高壁壘鑄就雙寡頭，點亮核藥星辰大海》 2. 惟精資本：惟精研究丨核藥行業研究 3. 太平洋證券：《蓬勃發展，寡頭壟斷》
