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文 | vb 動脈網
就在 2023 年年關，艾伯維與 Cerevel Therapeutics 達成交易協議，以每股 45.0 美元收購其所有流通股，總價值約 87 億美元。僅僅兩周後，BMS 和 Karuna Therapeutics 簽訂最終協議，以每股 53.35% 的溢價收購 Karuna，總交易額約 140 億美元。
值得注意的是，Cerevel 與 Karuna 都專注于神經科學領域藥物的研發，且雙方核心管線都是毒蕈堿激動劑。艾伯維一直以來深耕自免賽道，而 BMS 則在腫瘤領域持續發力。在 2023 年年末，雙方不約而同地在新賽道斥巨資布局，并且集中在同一個靶點，艾伯維和 BMS 到底準備做什麽？
看中了什麽？
被并購的兩家公司并沒有産品上市，核心資産均爲在研管線。
艾伯維收購的 Cerevel 成立于 2018 年，由輝瑞分拆出的神經科學資産和貝恩資本聯合創辦。之後在 2020 年，Cerevel 與 SPAC 公司 AryaSciences 合并上市。目前，Cerevel 對外公布的有 5 個進入臨床階段的管線。
進度靠前的管線爲 Tavapadon，這是一款選擇性靶向多巴胺 D1/D5 受體亞型的部分激動劑。目前正在開展帕金森症的 3 項 3 期試驗以及擴展試驗。預計數據将在 2024 年陸續公布。
不過 Tavapadon 并非 Cerevel 的核心資産，具有高選擇性的靶向毒蕈堿 m4 正向變構調節劑（PAM）Emraclidine 才被認爲是 Cerevel 最具價值的資産，這是一款潛在的 Best-in-Class 藥物和下一代抗精神病藥物，适應症爲精神分裂症。
BMS 并購的 Karuna，其核心管線是 KarXT ( xanomeline-trospium ) ，這是一種口服 M1/M4 型毒蕈堿乙酰膽堿受體激動劑，包括用于治療精神分裂症和作爲阿爾茨海默病精神病的輔助治療藥物。
目前，精神分裂症使用的藥物無論是典型抗精神病藥物如氟哌啶醇和氯丙嗪，還是非典型抗精神病藥物如利培酮和奧氮平，主要依靠直接作用于多巴胺受體或 5- 羟色胺受體，能有效改善疾病的陽性症狀，但對陰性症狀和認知症狀效果有限，同時還伴有副作用，在使用上具有一定的局限性。患者依從性不高，具有高複發率的特點。
因此，從臨床角度而言，精神分裂症是一個值得押注的市場。
KarXT 采用新的藥理機制，并不會直接阻斷多巴胺受體，是一種新型精神分裂症療法。
目前，KarXT 處于上市審評階段，PDUFA 日期定爲 2024 年 9 月 26 日。也正是因爲進度更靠前，所以此次交易價格更高。值得注意的是，再鼎醫藥擁有 KarXT 在大中華區的權益，此前從 Karuna 獲得授權後，已經在國内獲批臨床。
兩家跨國大藥企花了 230 億美元并購，核心資産靶點皆爲毒蕈堿，到底它有什麽吸引力？
毒蘑菇催生的優異靶點
" 紅傘傘，白杆杆 " 中的毒蕈堿，竟然成了精神分裂症的希望。
一些菇類中含有微量的毒蕈堿（Muscarine ) ，毒蕈堿主要作用于副交感神經系統，屬于神經毒素。毒蕈堿的英文首字母爲 M，因而毒蕈堿受體也簡稱爲 M 受體，M 受體一共有 5 種亞型（M1~M5）。M 受體在心肌、骨骼肌、平滑肌和腺體細胞上都會有，所以毒蕈堿中毒後，會出現一系列臨床症狀如心跳減慢、呼吸困難、上吐下瀉、排便失禁等。
早在 20 世紀 90 年代，就有研究證明刺激毒蕈堿受體，特别是 M1 和 M4 受體，能夠減輕精神病症狀和認知障礙。隻是因爲毒蕈堿受體激動劑會無差别刺激中樞神經和外周組織中的毒蕈堿受體造成嚴重副作用，當時又不能找到毒蕈堿定向、特異性調節組織裏的 M 受體的方法而難以成藥，最終被束之高閣。
KarXT 作爲一個複方藥物，由 Xanomeline 和 Trospium 構成，前者是 M1 和 M4 兩種亞型的激動劑、後者是 M 受體的拮抗劑。
Xanomeline 最早被用來治療阿爾茨海默症患者的認知問題，後經臨床研究發現對于精神症狀也有療效，隻是它會同時激活胃腸道系統中的 M 受體，引發副作用。Trospium 作爲 M 受體廣譜拮抗劑用于治療膀胱過度活動症，它的結構具有難以穿透血腦屏障進入大腦的特性，因而可以與 Xanomeline 配合，在 Xanomeline 發揮藥效的同時，由 Trospium 抑制外周組織中的毒蕈堿受體被過度激活，盡可能避免外周毒性，控制副作用。
而 Cerevel 開發的 Emraclidine 則走的是另一條路，它是一款新型高選擇性 M4 受體陽性變構調節劑（PAM），對 M4 具有高度特異性，對 M1 沒有任何明顯的激動作用，因而無需同時阻斷外周 M1 受體。所以 Emraclidine 也被 Cerevel 稱爲具有 BIC 潛力的下一代精神病藥物。
《柳葉刀》雜志曾刊登過 Emraclidine 的一項 1b 期臨床試驗結果，研究顯示，21 天後，30mg 每日一次劑量組 PANSS 總分平均降低 14.2 分，20mg 每日兩次劑量組平均降低 9.22 分，而安慰劑組平均降低 5.60 分，與安慰劑相比，30mg 每日一次和 20mg 每日兩次劑量組 PANSS 評分減少 30% 或更多。
不隻是 Emraclidine 和 KarXT，毒蕈堿受體激動劑正成爲精神類疾病的熱門靶點。
如 Sosei Heptares 研發的口服選擇性毒蕈堿 M4 受體激動劑 NBI-1117568，在 2021 年 11 月 22 日，Sosei 和 Neurocrine 達成合作和授權協議，Neurocrine 獲得了 Sosei 正在開發的用于治療主要神經系統疾病藥物的開發和商業化權利。目前，NBI-1117568 已進入臨床 2 期的研究，與此同時，Neurocrine 還有一款在研的口服毒蕈堿 M1/M4 選擇性雙重激動劑 NBI-1117570。
Neumora 在研的 NMRA-266 同樣是高選擇性 M4 受體陽性變構調節劑，目前處于臨床 1 期階段。
作爲進度靠前的管線，KarXT 在多個臨床實驗中，都獲得了較爲理想的結果。在一項名爲 EMERGENT-1 的 2 期臨床中，182 名精神分裂症患者分爲對照組和 KarXT 治療組，分組時，KarTX 治療組的 PANSS 分數爲 97.7，5 周治療後，降低了 17.4 分；相比之下，對照組隻下降了 5.9 分，兩組差異顯著。在 EMERGENT-2 的 3 期臨床中，KarTX 治療組降低了 21.2 分，對照組降低了 11.6 分，兩組對比，治療組多降低了 9.6 分，差異顯著。
随着全社會人口老齡化和生活方式的改變，神經系統疾病的發病率未來将不斷上升，神經科學領域的市場需求也将持續增長。對于精神分裂症這一慢性精神疾病而言，已經有數十年未有新機制的藥物出現了，新藥的出現不僅具有商業價值更具有社會價值。
業績遇阻，擴充武器庫
兩大藥企不約而同地在同一個領域發力，核心原因在于業績受困。
首先出手的艾伯維，其核心産品修美樂在蟬聯多年 " 藥王 " 桂冠後，終究是迎來了專利到期，在 2023 年前三季度營收 111 億美元，同比降低 29%。盡管艾伯維也想通過 Skyrizi 和烏帕替尼在自免領域接班修美樂，但短期内它們還無法承擔如此重擔。因此，艾伯維在 2023 年的年底先後出手近 200 億擴充管線。
BMS 似乎決心更大，一出手便是 140 億美元，有種後發先至的意味。從财報中，我們不難發現其中緣由。據 2023 年 Q3 的财報數據，BMS 當季營收約 110 億美元，同比降低 2%，而這已經是 BMS 從 2022 年 Q3~2023 年 Q3 連續第 5 個季度出現業績下滑了。
作爲 BMS 主要營收占比的核心産品，Eliquis 和 Opdivo 這兩款心血管和腫瘤藥物在 2023 年 Q1~Q3 的營收分别爲 93.32 億美元和 66.22 億美元，同比增長僅 2.54% 和 9.76%，而在 2022 年同期，它們的增速分别爲 12.48% 和 9.0%。
核心産品的增長失速，使得艾伯維和 BMS 都希望在自身傳統優勢領域之外有所突破。
之所以選擇神經領域，并非無的放矢。以艾伯維爲例，自免領域盡管開始下滑卻仍是主要營收來源，而在腫瘤、醫美、包括眼科等領域，都出現了下滑，而業績上升的，僅有神經領域，同比增長 16.7%。
艾伯維 2023 年前三季度營收情況，數據源于企業财報
獲得如此成績，離不開多年來艾伯維在神經領域的布局。如 2019 年，艾伯維以 630 億美元收購艾爾建，除了補齊醫美賽道外，艾伯維也獲得了神經學科學産品 BOTOX、Vraylar 和 Ubrelvy。艾伯維 2023 年前三季度神經領域 56.23 億美元的營收中，這三款藥品占據了其中約 85% 的份額，也讓神經領域超越腫瘤，成爲僅次于自免的第二大收入來源。
近 3 年艾伯維在神經領域的布局，數據源自公開信息整理
雖然在精神疾病藥物領域，僅有一款主要産品 Vraylar，且在研管線中僅有 ABBV-932 用于躁郁症，但對 Cerevel 的收購帶來的不僅是具有 Best In Class 的 Emraclidine，還有對其餘精神疾病藥物管線的補充。
同時，艾伯維對于精神疾病藥物的投入在不斷增加。艾伯維的首席商務官 Jeffery Stewart 在 12 月的投資者電話會議中表示：" 我們爲 Vraylar 的營銷付出了很多努力，僅 11 月就花費了 1310 萬美元購買該藥物的 DTC 廣告，因爲随着心理健康的恥辱感逐步得到解決後，DTC 正在成爲一種更高效的推廣方法。"
當然，此次收購 Cerevel 并不會在短期對艾伯維的營收有所幫助，其 CEO 也在投資者會議上表示，此次收購主要面向未來考慮，收購帶來的績效更多關乎下一個十年。
BMS 在售的 17 款藥物，圖源企業财報
相對而言，BMS 在神經領域的布局處于早期階段。從其财報中公布的 17 款在售藥品對應的适應症來看，并無相應産品。不過 BMS 研發的新一代 JAK 抑制劑自免藥品 Sotyktu，其靶點 TYK2 已開始被用于神經領域。
2024 年 1 月，美國 Myrobalan Therapeutics 宣布完成 2400 萬美元的 A 輪融資，其核心管線之一便是用于減少神經炎症的 TYK2 變構抑制劑。而一個月之前的 2023 年 12 月，Sudo Biosciences 完成 1.16 億美元 B 輪融資，資金将用于兩款正在研究的用于神經退行性疾病的 TYK2 管線推進到臨床。
Sudo 的項目是一種潛在的首創、同類最佳的腦穿透性 TYK2 抑制劑，有望用于複發性和多發性硬化症以及阿爾茨海默病和肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）等神經退行性疾病的治療。目前，國内也有高光制藥的 BHV-8000（臨床 1 期）和文達醫藥的 WD-910（臨床前）布局其中。
新銳 Biotech 們開始将 TYK2 瞄向神經系統，BMS 自然不會無動于衷。從這個角度而言，BMS 收購 Karuna，除了 KarXT 本身外，也看中了其在神經領域深耕多年培養出的能力。
早在 2012 年，Karuna 從禮來獲得 Xanomeline 的所有權。2016 年，Karuna 啓動了 KarXT 用于治療精神分裂症的臨床 1 期研究，并于 2017 年完成。此後 Karuna 繼續融資用于 KarXT 的臨床 2 期研究。在 A 輪融資中 Karuna 引入個人投資者 Steven Paul，并任命他爲公司 CEO。
Steven Paul 在禮來工作了 17 年，主導了禮來對于 xanomeline 項目的研發。之後幾年，在 Steven Paul 的帶領下，KarXT 進展迅速并于 2023 年提交了上市申請。未來兩年，Karuna 還将繼續完成多項 KarXT 的安全性臨床研究，同時對于阿爾茨海默病的臨床試驗也将啓動。2023 年，Karuna 還同 Goldfinch Bio 達成許可協議，引入用于治療情緒和焦慮症的 GFB-887。
數年來，Karuna 圍繞神經領域的核心管線和臨床适應症，搭建了優異的研發團隊，取得良好的臨床進展，使得核心資産價值不斷擴大。Karuna 的市值由上市之初的不到 7 億美元一路水漲船高，一度超百億美元，短短數年，已經爲投資者帶來約 45 倍的收益。Karuna 在神經領域展現出的巨大潛力，也是 BMS 願意花 140 億美元并購的原因之一。
BMS 的 CEO 在剛結束的 JPM 大會上表示，公司的管線從未如此豐富過。未來 6 年，BMS 将推出超過 16 種新産品，其中大部分爲 FIC/BIC，這些豐富且多元的産品管線也将成爲 BMS 在下一個 10 年業績增長的主要驅動力。
Cerevel 和 Karuna 的發展曆程也爲衆多 Biotech 打了一個樣，要想體現自身價值，關鍵在于踏踏實實鑽研臨床需求，用優異的臨床數據去打動市場，而非炒概念講故事。
艾伯維和 BMS 的入局隻是開始，無論是精神分裂症，還是帕金森病、抑郁症或是情緒障礙等疾病都有大量未被滿足的臨床需求，未來相關市場會更加精彩。
精神疾病藥物靜待破曉
一個月 230 億美元的入場，精神疾病藥物開始引起市場關注。
精神類疾病的緻病機理複雜，藥物研發難度高，近 10 年來，FDA 批準上市的新藥主要圍繞精神分裂症、嚴重抑郁症、産後抑郁症、注意力缺陷多動障礙與躁郁症。
不僅是艾伯維和 BMS，包括諾華、羅氏、住友、默沙東等 MNC 近些年都在布局，并有多家藥企的藥物都處于臨床後期階段，未來一段時間内，或許我們将看見多個新藥物上市。
值得注意的是，這些處于研發後期的新藥靶點相對集中，如精神分裂症藥物的血清素受體 5HT1 家族以及多巴胺受體，但也有一些新的靶點出現。無論是前文所述的毒蕈堿型受體激活劑，還是與 NMDA 受體激活或是靶向 TAAR1，都有進入臨床 3 期的項目。
部分精神類藥物研發進展，數據源于公開信息
據 Clinicaltrials 的數據，僅 2023 年，精神分裂症、嚴重抑郁症、産後抑郁症、注意力缺陷多動症和躁郁症就分别有 176、187、52、94 和 74 項臨床試驗注冊啓動。而 Frost & Sullivan 曾預測，全球神經科學藥物市場規模将從 2022 年的 1600 億美元增長到 2028 年的 2200 億美元。
一直以來，由于中樞神經系統藥物研發難，成本高、成功率低，參與者寥寥無幾，随着大廠的入局以及新型療法進入研發後期階段，未來該領域将迸發出蓬勃的生命力。
