文 | 海若鏡
編輯 | 楊軒
腦機接口正邁開從實驗室到現實的重要一步。
近日，馬斯克創建的腦機接口公司 Neuralink 宣布：正式招募人體臨床試驗對象，主要是因漸凍症導緻四肢癱瘓的患者，以驗證植入體、手術機器人的安全性，及幫助癱瘓患者用意念控制外部設備的功能。在與 FDA 斡旋多年後，Neuralink 的人體臨床試驗終于要拉開帷幕。
腦機接口技術要獲得重要進步，關鍵要素之一是植入體可進入人類大腦——但一旦進入大腦，長期在體的生物相容性十分重要。因此該試驗将随訪五年，整項研究大約需要 6 年才能完成。盡管在此之前，通過血管介入植入腦機裝置的 Synchron 已經開展了 6 例人體臨床，但在馬斯克明星光環的加持下，Neuralink 的聲勢顯然更加浩大。
在中國，雖然是生命健康融資的寒冬，侵入式腦機接口在 2022 年後卻呈現出融資 " 小陽春 "，今年賽道關注度依然頗高。相較破譯人腦、數字永生的科幻式遠期未來，腦機接口技術在醫療場景的應用——例如治療難治性抑郁、帕金森、癱瘓等此前無藥可醫的疾病——已經具有一些進入現實的可能性。
這并不意味着可以高歌猛進。在 2023 年，投資人出手更爲冷靜。接下來該朝何種路徑邁進，仍有幾個問題需要回答：
1、在 2023 年，腦機接口最具必要性、最具壁壘的關鍵技術是什麽？
2、在中國，一家有望在未來取勝的腦機接口公司長什麽樣？
3、如何看待腦機接口技術可在何種市場、何種場景下應用和創收？
這幾個問題，36 氪将在下文一一解答。
腦機接口系統邏輯
柔性電極成侵入式腦機接口 " 決勝法寶 "？
在侵入式腦機接口賽道，不止一位受訪者對 36 氪表示，" 具備柔性電極研發能力，才算上了腦機接口的牌桌 "。電極技術的微型化、柔性化、高通量，不僅是研發團隊和公司追逐的方向，資本市場對 " 柔性電極 " 也是青睐有加。
作爲腦機接口系統中腦電信号采集、刺激的界面，植入式電極技術發展由來已久。早在多年前，美國公司 Blackrock 就用硬質猶他電極（猶他大學生物工程系 Normann 教授領導的研究小組于 1989 年提出）開展了人體臨床試驗，但卻一直未能獲批上市。
究其原因：人的大腦是非常柔軟的組織，質地猶如豆腐一般，硬質電極植入大腦皮層組織後，猶如一排排鋼針插入豆腐，人體運動會導緻電極移位，且劇烈的免疫反應可能使得電極被瘢痕組織覆蓋，導緻腦電信号采集質量的迅速衰減。
一旦電極失效，要從腦組織中 " 摳 " 出電極，" 就像把針闆紮入豆腐中，再摳出來時會翻爛這塊豆腐，取出電極會在大腦皮層上留下缺口，皮層組織也會受到不可逆的損傷，在安全性方面，這就不符合醫療器械的評價标準，" 中國科學院深圳先進院研究員李骁健解釋爲什麽應用硬質電極的腦機接口産品至今還未能獲批上市。
此外，傳統用于 DBS（深部腦刺激）、SCS（脊髓電刺激）等神經調控器械的電極，能夠采集到粗略的場電位信号（LFPs）或皮層腦電信号（EcoG）；而新型高通量神經電極，旨在采集 spikes 信号（鋒電位），即單個神經元層面釋放出的高頻脈沖電信号，這種信号可以被解析、編碼。
類比而言，如果說局部場電位信号采集的是一整個籃球場發出的聲音，那麽神經元 spikes 信号則是球場上每個人所發出的聲音，采集的信号精度、數據量完全不在一個水平。而這種質與量的同時提升，也可能帶來腦科學研究範式的升級。
盡管在神經科研圈，通過矽基硬質電極采集高通量的精确神經信号，仍有一定優勢；但爲了提高植入人體後的使用壽命，一些團隊開始探尋 " 高通量柔性電極 "，以尋找能夠長時間在體、且能準确記錄神經元信号的電極新材料與新工藝。國内能夠做柔性電極的學術帶頭人十分稀缺，主要來自中國科學院、北京大學、清華大學等知名院所，且陸續地獲得資本的支持，下場創業。
陶虎、彭雷共同創立的腦虎科技，推出了新材料蠶絲蛋白與 MEMS 電極結合的多模态電極，在 MEMS 柔性電極外包裹上蠶絲蛋白，以增加電極植入時的剛性；植入後表面蠶絲蛋白降解、電極恢複柔性，因此無需大創口開顱，植入的創傷會進一步變小。除此之外，腦虎也具備鎢絲電極研發及植入的能力，能夠從多種技術路線切入腦機接口系統。
趙鄭拓、李雪兩位學者聯合創立的階梯醫療，采用新工藝，在材料本身柔性很難進一步降低的情況下，通過降低電極厚度，來降低彎曲應力。通過微納加工工藝，将電極做到細胞尺寸，即一根頭發絲的 1/300 — 1/200；進而使得超柔性電極的彎曲應力，達到了細胞和細胞間作用力的量級。
李骁健創立的微靈醫療，推出高密度網狀超柔順神經電極陣列，基于 MEMS 工藝，用微米級超薄結構，複合納米技術，以提高神經相容性、導電性。通過貼附在腦皮層表面就能獲得高時空精度神經信号，避免刺入電極的腦損傷。
國家納米科學中心方英與科亞醫療前 CEO 宋麒合作創建了智冉科技，方英團隊在神經流蘇電極、超柔性微電極陣列研究方面也有多年積累，集成在微米厚聚合物基闆上的超柔性微電極陣列，與神經組織之間的接口已被證明能夠長期穩定地記錄神經元活動 .
哈佛大學工程和應用科學學院助理教授 Jia Liu（劉嘉）創建的 Axoft，其研發了柔性、亞細胞尺度的三維大孔納米電子器件，通過人工合成高分子組織支架，利用光刻技術在組織界面集成了大量電極，并保持器件與神經元組織同樣的柔軟度，早在 2015 年便驗證了這種柔性材料可以解決腦機接口電極不穩定、易引發免疫反應等限制。
除了上述腦機接口領域的學術帶頭人和創業公司，" 國内能做柔性電極的研究人員，還有像清華大學戴小川、北京大學段小潔、複旦大學宋恩名等等，不外乎這些團隊，" 一位曾投資腦機接口公司的投資人對 36 氪介紹起此前的 mapping 工作。
" 柔性電極是當下腦機接口研發要解決的突出問題，最初投資腦虎科技時，我們聘請專業律所對公司的柔性電極技術和産品做了詳細的 FTO 專利盡調梳理，在整個賽道中，專利最爲集中、各家廠商最爲重視的環節就是在電極上。" 腦虎科技 A 輪領投方中平資本的項目負責人李錦程對 36 氪講道。
無論是纖維狀柔性電極，還是柔性電極陣列，電極技術和配套系統的發展正推動着腦機接口技術從實驗室走向産業應用。
昔日浙二醫院令癱瘓患者通過植入猶他電極腦機接口吃油條、喝可樂的案例名動一時，但據了解，該患者的開銷高達千萬元，信号解碼需要配套一整個機櫃，這也意味着患者隻能常年在病房之中活動。
爲了更加廣泛的應用，腦機接口産品形态的定義成了各家在工程化上要解決的重點。柔性電極的技術能力固然重要，但腦機接口遠遠不止電極這麽簡單，配套的一系列元器件及系統集成能力，共同決定着産品應用的未來。
Neuralink 腦機接口植入物 N1 的構成
電極、芯片、算法……不得不具備的全産業鏈能力
" 創始人背景夠好，技術理論紮實，品種管線規劃清晰踏實，" 在某醫療器械投資群裏，一位投資人表達着對新過會腦機接口公司的欣賞，也引得群友紛紛猜測是哪家公司得了這贊譽。不過，沒多久，該投資人失望地表示：自己機構被這家公司拒絕了。
在寒冬般的生命健康投資行情下，實數少見。
這家備受投資人認可的腦機接口公司，正是李骁健創辦的微靈醫療，在被熱炒起來的賽道，" 估值理性 " 是微靈吸引投資人的原因之一。" 因爲腦機接口雖然想象力很大、天花闆很高，但是一個相對長期的事，公司和我們股東都不是奔着推高估值去的，所以大家都很理性，隻有這樣才能階梯式良性發展，" 微靈醫療天使輪的領投方、鼎晖 VGC 高級合夥人柳丹講道。
落實到業務上，更重要的理由，如李骁健對 36 氪所言，" 在國産技術平台上，微靈把高密度超柔順神經電極陣列、電子芯片、采集解碼算法系統、基于猴子的動物試驗，全鏈條都跑通了。"
衆所周知，産業發展越成熟，業内分工也會越加細化。而如腦機接口這樣的新興産業，各項底層器件技術尚未臻完善，各個環節都缺乏成熟的供應商。以芯片爲例，腦虎科技創始人彭雷告訴 36 氪，其也曾采購過國外芯片，但技術指标無法滿足産品系統長期發展的需求。" 國外除了 Neuralink 很少有直接做 256 級以上通道的産品，但 Neuralink 的芯片并不外售；我們的系統對芯片通道數要求比較高，因此選擇自研芯片。"
有的産品沒有供應商，有些産品即便有代理供應商，也難以采購到高品質的元器件。" 我們在調研時，一位 PI 講道，自己從美國原廠直接購買的電極和從國内代理商處買到的進口電極，質量有明顯的差距，通過國内代理買到的進口電極産品質量、使用壽命要差一些，行業也很期待有好的科研工具可以使用，" 李錦程分享到。
正因如此，腦機接口賽道裏的公司，盡管處于初創階段，但不得不一肩挑起 " 一攬子 " 活計，自研多種核心元器件，讓自身具備全産業鏈條能力，才有可能成功集成出産品系統，用于科研或者臨床場景。
于是，基于自家技術長闆，延展從大腦信号采集的電極技術、到高通道低功耗的芯片、再到解碼信号的算法系統、植入電極的手術機器人，乃至犬類猴類動物試驗、開展探索性人體試驗的臨床資源等等，腦機接口公司紛紛立志将自己打造成 " 全能戰士 "。
" 腦機接口領域一旦某個公司團隊形成領先優勢，别家想跟随并超越的難度很高。" 柳丹拿新藥研發領域作爲類比，如果一家公司原來是做 A 靶點，轉向 B 靶點的挑戰難度可能是 50 分；但腦機接口領域，後進者想要 " 抄 " 腦機接口公司的作業，難度則是 90 分那麽高。" 需要重新建立一個學科生态體系，需要整個交叉團隊和業務匹配，難度相當大。"
的确，腦機接口作爲非常交叉的前沿學科，涉及到的學科門類不下十個，同時也是非常 " 燒錢 "、" 吃資源 " 的工程。
馬斯克創辦的 Neuralink 在 8 月完成 2.8 億美元的 D 輪融資，成立八年來已經累計融資 6.53 億美元，接近 50 億元人民币。在過去一年多時間裏，美國有代表性的腦機公司 Synchron、Paradromics、Precision、Blackrock 等，也都融了 5000 萬至 1 億美金。
不過，對于國内腦機接口創業公司而言，在難以獲得如此資金儲備的情況下，在漫長的研發征程中，自己造血，有節奏地推出産品，獲得銷售現金流，似乎成爲了一個必選項。
腦機接口之腦科學科研場景
對于侵入式腦機接口公司而言，醫療級的腦機接口産品需要經過注冊審批，從研發到獲批周期時常在 5-8 年之久。因此在醫療場景之外，腦機接口公司紛紛看上了 " 腦科學科研市場 " 這塊蛋糕，主要爲國内腦科學與類腦研究、神經科學、語言與認知功能、心理學研究等實驗室提供科研工具和服務。
據了解，美國腦機接口用于科研市場的銷售規模每年至少爲 1 億美元以上，如果放大至整個神經科研市場，空間可能更大。而中國 " 腦計劃 " 的施行比美國晚了多年，目前科研市場還處于起步階段。
2021 年，中國科技部啓動了 2030" 腦科學與類腦研究 " 計劃，首輪項目國家撥款經費預計超過 31.48 億元人民币，且預計後續投入會超百億元。
在衆多提供腦科學科研工具的公司中，技術源于清華大學神經工程系的博睿康可以說走在前列，其研發的無線腦電采集系統已經用于生物醫學、心理學、神經科學等腦科學研究場景；經顱電刺激産品則用于神經調控、認知科學、心理學等基礎學科與臨床應用研究。據了解，疊加其用于臨床的腦電設備，2023 年上半年博睿康的收入達到了數千萬元人民币，全年收入可能過億。
除了非侵入式的腦機接口裝備，以腦虎科技、階梯醫療等爲代表的侵入式腦機接口公司，也在嘗試輸出柔性電極、芯片、電極植入手術機器人等産品，用于腦科學研究。階梯醫療披露，其自研的 HNE 超柔性微納電極，已經實現商用量産、交付及大批量植入。腦虎科技則研發了兩款柔性電極植入手術機器人，一款用于支持科學家開展小鼠、大鼠、兔等動物實驗，另一款可用于犬類、靈長類、乃至人體的植入手術。彭雷也對 36 氪表示 2023 年腦虎以科研産品爲主的收入将達到 2000 萬元。
那麽，中國腦科學科研工具和服務市場究竟有多大？能容納多少家腦機接口公司分食蛋糕呢？對這一問題的不同判斷，也影響着創業公司的路徑選擇。
樂觀者認爲中國腦科學科研市場明确，盡管現在規模較小，但未來幾年會有可觀的增長。不止一位受訪者将正在施行的 " 腦計劃 " 與 " 人類基因組計劃 " 相較，随着二代測序技術的發展，昔日需要花費數十億美金才能檢測的人體基因數據，價格降低到萬元水平，随之延生出衆多提供測序工具和服務的公司。腦計劃，也可能帶來如此的産業增量。
" 腦科學的科研市場要動态來看，當下，腦科學的研究相對尖端，很多研究的範式還處于建立階段，具有較高的研究門檻，國内隻有少數頂級高校院所具備研究水平。但是在腦計劃推行過程中，一方面，國家和社會不斷投入資金，另一方面，更多的科研探索會進入深水區，一定會帶來腦機接口科研工具和科研服務的愈加成熟。随着科研門檻降低和科研方向的增多，活躍的腦科學課題組可能像研究基因組學的課題組，從幾十個變成數百個、數千個。" 研究神經調控賽道多年的李錦程認爲，科研市場不僅能讓腦機接口硬件工具公司獲益，未來還有可能崛起一批提供腦科學神經信号解析、動物模型服務等多方面的科研服務公司。
不過，在神經科學領域浸潤了二十多年的李骁健卻認爲，國内有實力、且有需要做高通量腦機接口的實驗室并不多。由于高通道的侵入式腦機接口的工作量巨大，小規模實驗室往往沒有能力、人力去支持類似實驗。而且高端電生理儀器設備，學習門檻高，科研儀器供應商在 " 售後服務 " 上投入巨大。" 對于科研市場，我們選擇 CRO 服務的方式，即用自己研發的設備，幫别人做實驗、收集數據、分析數據，做生産數據的‘數據工廠’。"
如果說面對科研場景，做不做、怎麽做還存在分歧；那麽對于腦機接口公司而言，醫療場景則更具确定性，從漸凍症、脊髓損傷等運動障礙類疾病，到癫痫、疼痛管理等神經調控方向，再到抑郁症、強迫症等精神類疾病，醫療方向已然是侵入式腦機接口公司的 " 兵家必争之地 "。
藥物研發存在着 " 十億美金、十年時間 " 的雙十定律，而 CNS（中樞神經系統）藥物的研發更是難上加難。侵入式腦機接口在中樞神經系統疾病中展現出的潛力，讓這一賽道湧入了越來越多的參與者。
腦機接口之醫療應用場景
如果從廣義上理解腦機接口的概念範疇，那麽如今應用最廣泛的腦機便是人工耳蝸，在這一賽道也誕生了國内做傳統電極實力較強的公司諾爾康。由此，傳統的 DBS（深部腦刺激，又被稱爲腦起搏器）、RNS（反應性神經刺激）等神經調控也可納入廣義的腦機接口範疇。此前，上海瑞金醫院開展的 " 腦機接口治療難治性抑郁症 " 的探索性臨床試驗，采用的便是景昱醫療的 DBS 産品。
不過，狹義的腦機接口（BCI，Brain-Computer Interface），關鍵在于人腦與計算機之間大量的信息交互。不僅是從機到腦的單向刺激，還有從腦到機的信号采集、解碼、反饋。
植入式腦機接口的系統構成
" 腦機接口技術核心其實在腦信息的解碼。電極、芯片等硬件僅是底層支撐性技術，整個技術鏈其實是将腦神經信号變成數據、提取信息，進行交互，形成閉環。" 李骁健解釋道。因此，DBS 隻能算很初級的腦機接口應用。
與傳統醫療器械公司相比，" 腦機接口公司在探索中，先考慮的是如何對神經元活動進行盡可能多通道的讀、寫，以此去了解患者神經元細胞的變化。在此研究平台的基礎上，再決定選擇某個适應症是否可以做出最好的醫療器械。" 因此，彭雷認爲腦機接口的技術路線可以做出下一代的 DBS、RNS、VNS（迷走神經刺激）、SCS（脊髓刺激）等，且機理和刺激方式完全不同。
" 未來，如果腦機接口閉環系統做成了醫療器械，我認爲它的命名可能是‘反饋式神經調控器’，因爲最終治病功能的執行，還是依靠神經刺激。從這個層面講，腦機接口并沒有比 DBS 高級，但從功能實現上确實更科學、更智能。" 一位長期關注腦機接口賽道的投資人分析道。
作爲醫療器械，從系統能力而言，腦機接口一來可以做絕症、重症患者的生命質量提升，如輔助漸凍症、脊髓損傷患者進行交流和行動；二來可以幹預疾病，改善、延緩病程。針對腦部神經功能連接喪失，用腦機接口嘗試修複、重建通路，治療功能性腦病，典型應用如腦卒中後的康複訓練。腦機接口出現後，爲功能性腦病的治療提供了更多可能性。
盡管被寄予厚望，但畢竟侵入式腦機接口的術式有一定創傷，且需長期植入；考慮到植入效果、醫療器械注冊審評規則等因素，相關企業紛紛優先從罕見病（如漸凍症）、臨床未有解決方案的絕症（如脊髓損傷）切入，爲患者提供運動功能障礙修複或替代；再到重症（如帕金森、阿爾茲海默症）、慢病輕症（如難治性抑郁症、疼痛管理），成爲不少腦機接口公司的研發路線。
與此同時，以診斷爲目标的 " 神經外科手術中腦功能區确認 "、發病機理明确的難治性癫痫等，也是國内外腦機接口公司優先的适應症選擇。
在資本市場，腦機接口并沒有被簡單地當做醫療器械去給予估值，而是享受了更高的賽道溢價。究其原因，是因爲腦機接口作爲平台型技術，未來可能成爲一個治療平台，以通用的硬件底層，治療不同的适應症。" 腦機接口公司，未來一定都是多管線、解決多種适應症，且是病種支出比較高的适應症，因此對應的天花闆比較高。" 華興資本董事、劍橋大學神經生物學博士賈妍表示。
具體而言，判斷能否用相似腦機接口系統進行幹預，關鍵是看不同适應症的緻病機理和病因是否相似。例如，脊髓損傷、腦卒中都會引發癱瘓，病症相似但病因不同，前者需要功能替代治療，後者是康複性治療，所對應的腦機接口系統差異較大。對于病症不同但病因相似的，如因爲腦功能區失能導緻的失明、肢體運動障礙，治療的腦機接口系統，特别是硬件反而十分相似。
" 植入式腦機接口的優勢，其實是對腦皮層信号的采集、解碼、包括反向的電刺激，" 李骁健解釋道。腦皮層上不同腦區對應着不同的人體功能，腦機接口可以将腦區功能信号提取出來，進而與外界進行交互。對于同一套腦機接口硬件而言，選擇不同腦區進行交互，就意味着解決不同的人體功能實現問題。
凱風創投合夥人文綱也表達了相似觀點，認爲未來病因相關性比較大的同類疾病，可能會被整合歸集由一套腦機接口系統去解決。" 現在腦機接口主要是處理腦電信号，後續也将往化學信号拓展。未來可能做到與放電異常相關的疾病，采用一套治療系統；與化學信号異常相關的疾病，是另外的治療系統。" 同時他表示，這還需要更多的基礎研究。
腦機接口：離數字永生很遠，離治病救人很近
早在 2019 年，馬斯克就宣稱将大腦上傳雲端，并和虛拟的自己進行對話。支撐 Neuralink 高估值的圖景，遠不是治療漸凍症等罕見病，而是指向未來的人機融合、意識上傳，乃至數字永生。但基于當前腦科學的發展水平，這無疑還是很遙遠的期待，有投資人判斷，" 那至少是五六十年以後才能考慮的事。"
如今，上一代、以腦起搏器爲代表的神經調控技術，發展已日臻成熟，國内也誕生了如品馳醫療這樣估值超 150 億元、年銷售額數億元的獨角獸。在國内充足臨床資源的支持下，DBS（深部腦刺激）的适應症也正從帕金森，拓展至難治性抑郁症、自閉症等精神疾病。
與此同時，下一代腦機交互、閉環的腦機接口技術，蓬勃發展，預計 2023、2024 年國内陸續會有公司獲批人體臨床試驗。從發展階段來看，目前國内侵入式腦機接口公司多處于 A-B 輪融資階段，相對比較早期，仍有很長的道路要走。作爲平台型治療技術，腦機接口公司未來也有可能将一些适應症研發權限 license out 給神經調控相關公司，共同開發權益，以加速在臨床的研發與應用。
當腦機接口走向現實，大衆的倫理擔憂也随之而來：通過腦機接口裝置，采集、解碼大量的人腦信号，一旦數據隐私和安全出現問題，入侵者可能窺探到 " 人腦中的竊竊私語 "，甚至可能通過算法較爲精确地控制人的情緒。不過，這些屬于遠期風險，" 目前的技術探索遠沒有超出倫理的界限 "。另外，腦機接口作爲醫療器械，在注冊過程中，核心軟件算法也需經過審評審批，一定程度上可以避免風險發生。
對于非侵入式腦機接口而言，在醫療器械融資環境較好的 2019 年、2021 年，不少公司獲得融資，紛紛在睡眠監測與幹預、注意力監測、精神類疾病診斷等方向發力。由于 2C 市場更考驗渠道資源、營銷能力等，非侵入式腦機接口公司仍在市場銷售上進行探索，産品和應用場景出現一定的同質化競争，賽道融資熱情相對有所消減。
不過，對于健康人群、輕症人群，非侵入式腦機接口的應用仍有廣闊的發展前景；特别是在腦卒中等神經疾病損傷康複、截肢患者義肢控制等方面。另外，除了采用神經電刺激的方式，當前無創的經顱磁刺激、經顱超聲刺激用于治療精神類疾病的科研也有頗多進展。
人腦如此精密，以緻于依靠人腦難以完全解析它。
腦機接口概念問世 50 年，真正批量進入臨床卻可能剛剛開始，而如今投身其中的科學家、企業、資本，都在嘗試爲 " 腦科學 " 和 " 腦疾病 " 的研究書寫出重要的注腳。
