出品 | 虎嗅醫療組
作者 | 陳廣晶
編輯 | 王一鵬
頭圖 | 視覺中國
這類國産腫瘤藥徹底殺瘋了。
2023 年 12 月，中國創新藥簽下了最後一個跨國大訂單，落在國産 ADC（抗體藥物偶聯物）賽道。跨國藥企百時美施貴寶爲此預計将支付本土藥企百利天恒 84 億美元，僅首付款就達 8 億美元。此交易一舉成爲當年中國新藥對外許可（license-out）的最高值，超過了第二到第五名交易金額之和。
不止是百利天恒，去年一年 ADC 藥物相關交易的數量和金額上都創下新高——交易項目 22 起，總規模超過 200 億美元，占到全年所有國産新藥對外許可總交易金額的 60% 以上。
可以說，國産 ADC 在中國乃至全球醫藥市場寒冬中着實大火了一把。
這一現象被視爲中國創新藥的崛起，但事實真的如此嗎？國産 ADC 藥物大火背後有哪些腫瘤治療局面和全球醫藥市場格局的改變？
ADC 改變腫瘤治療
ADC 對于很多人都很陌生，但是它正在改變全球腫瘤治療的局面。
ADC 全稱抗體藥物偶聯物（antibody-drug conjugate ）由三部分組成：單克隆抗體、連接子、高效小分子細胞毒性藥物。
其作用原理，簡單來說，就是給化療藥安裝上精準定位系統——由單克隆抗體負責定位腫瘤細胞表面的特定蛋白，利用細胞的内吞作用，将細胞毒性藥物送到腫瘤細胞，殺死腫瘤細胞，有 " 魔法子彈 " 之稱。最新一代的 ADC 藥物，甚至不用進入腫瘤内部，就能殺死目标及其附近的腫瘤細胞（這也被稱爲旁觀者效應）。
" 它的原理實際上還是化療。"遼油寶石花醫院腫瘤一病區副主任、九三學社盤錦油田支社主任委員申龍海告訴虎嗅，隻不過，相比常規化療 " 殺敵一千自損八百 "，ADC 藥物更有針對性，理論上可以将更多的化療藥物送到腫瘤細胞中，效果更好、副作用更輕。
很多腫瘤轉移的患者和家屬都将這類藥品視爲 " 救命稻草 "。
來自：《中國醫藥工業雜志》
從臨床數據看，ADC 藥物的效果确實令人心動。
2022 年獲批上市的 ADC 藥物德曲妥珠單抗（DS-8201），在與化療對照的三期臨床試驗中，将符合條件的乳腺癌患者的疾病進展或死亡風險降低了 49%。在另一個關鍵指标無進展生存期（PFS）方面，使用德曲妥珠單抗的患者中位數爲 10.1 個月，相比傳統化療組（中位數 5.4 個月）幾乎提高一倍。
DS-8201 可用于 HER2 低表達（也就是腫瘤中 HER2 蛋白的量較少，不能進行靶向治療——虎嗅注）的乳腺癌患者，這實際上是改寫了乳腺癌分類标準，改變了以往隻有 HER2 高表達患者才能從 HER2 靶向療法中獲益的局面。而且該藥還獲批了肺癌适應症，是首個進軍肺癌成功的 HER2 靶向療法。
此後，ADC 藥物還向聯合用藥領域進軍。去年年初 FDA 批準了首個 PD-1 抑制劑（免疫檢查點抑制劑，被稱爲 " 免疫之王 "，是免疫治療的基石）與 ADC 藥物組合治療尿路上皮癌的療法。業界認爲，除了給傳統化療藥不敏感人群更多的選擇以外，這也大大提高了 PD-1/PD-L1 和 ADC 藥物的想象空間，變相延長了 " 卷王 "PD-1/PD-L1 的生命周期。
要知道，此前 PD-1/PD-L1 雖然是難得一遇的靶點，但是因爲腫瘤環境複雜，整體應答率隻有 20% 到 30%，碰到含有免疫細胞少的 " 冷腫瘤 "，" 免疫之王 " 也是束手無策的。ADC 藥物的作用中恰好有 " 加熱 " 腫瘤一項，也就是該藥可以激發免疫反應，使得大量免疫細胞包裹腫瘤，爲免疫療法提供抓手。
來自：視覺中國
全球 16 款 ADC 藥物獲批（包括 2 款生物類似藥），中國也有 5 款 ADC 類藥物獲批上市，經過臨床應用後，多位乳腺癌、胃癌等領域專家撰文稱，ADC 藥物正在改變乳腺癌、胃癌等腫瘤治療的格局。
在 2023 年中國抗癌協會等組織聯合發布的相關藥物使用專家共識中，專家們認爲：ADC 藥物值得在各階段的血液系統惡性腫瘤和實體瘤中進行積極的研發探索。
" 過去的若幹年，可能屬于靶向和免疫；我想未來的 3 到 5 年，國内的醫藥研發領域應該是以 ADC 爲帶頭的新的研發局面，ADC 藥物也必将改變腫瘤治療的格局。" 浙江省腫瘤醫院Ⅰ期臨床試驗病房主任宋正波在醫藥行業平台 " 獵藥人 " 主辦的一次直播中這樣公開表示。
這也預示了此類藥物的商業價值。醫藥市場研究機構 Evaluate 預計，到 2028 年全球 ADC 藥物市場規模将達到 310 億美元。
從市場情況看，已獲批 ADC 類藥物，在幾年之内就将這類藥品的總銷售額推到百億美元的水平—— 2022 年銷售總額就達 77 億美元左右，2023 年預計會超過百億美元。而且後來者漲勢兇猛。比如：2019 年底才首次獲批的 Enhertu，2023 年全球銷售已接近 25 億美元，同比實現了 100% 的增長。
可以說，ADC 藥物在競争激烈的腫瘤藥市場中撕開了一道口子，快速形成了蓬勃的市場。其突如其來的強勢表現也打了一直觀望的大藥廠一個措手不及，最終造成了他們搶購中國 ADC 藥物管線的局面。
全球藥企卷生卷死
ADC 藥物讓全球藥企爲之瘋狂。
最顯著的還是中國藥企。類似 10 年前的 PD-1/PD-L1，如今哪個在創新藥領域有點兒抱負的藥企，如果管線裏沒有 ADC 藥物，都很難向投資人交代。
根據《醫藥經濟報》報道，截至 2023 年 12 月初全球開發過的 ADC 管線共有 1166 條，在研的 524 條。在全球 ADC 管線最多的 10 家公司中，中國有 5 家，甚至超過了美國的 4 家。
盡管中國 2020 年才有第一款 ADC 藥物獲批上市，但是從研發管線上看，不僅恒瑞醫藥、石藥集團、百利天恒等上市公司有此類産品，新興的創業公司映恩生物、宜聯生物等也主攻這一方向，CXO 龍頭藥明康德甚至還拆出了一家專門服務 ADC 藥物的公司在港股上市。
國内布局生物醫藥公司的頭部企業，普遍都有多個管線在研。根據 Insight 數據庫，多禧生物、百利天恒、恒瑞醫藥、普方生物、映恩生物、榮昌生物、樂普生物，每家都有 10 個以上的 ADC 管線。其中，最多的多禧生物有超過 15 個臨床前項目，8 個已經進入臨床的項目。
盡管相比 PD-1 抑制劑等單一靶點藥物，ADC 藥物更加複雜，但是治療靶點還是高度集中的。比如 HER2、TROP2、Claudin18.2 等，多家做 ADC 藥物研發的頭部企業都有涉及。
中國藥企在全球 ADC 藥物賽道上又卷到了前沿。
如果說，爲了吃 ADC 藥物的紅利中國藥企拼了，跨國藥企也不遑多讓。
僅 2023 年一年，在 ADC 藥物領域，跨國藥企就花掉了上千億美元，遠超減肥、自免、神經科學等熱門賽道。
爲了拿到好的标的，跨國藥企基本是全球掃貨。知名 ADC 藥物相關的企業、産品都不止一家巨頭在嘗試接觸，比如：前沿的 ADC 藥物研發企業、美國生物科技公司 Seagen（原名：Seattle Genetics）在被輝瑞 430 億美元買入之前，默沙東也曾經有過接觸，與百時美施貴寶、武田等也都有合作項目。
同時，買到手的管線推進稍慢，都有可能會成爲棄子。而且産品更叠的速度非常快，默沙東 2022 年買入科倫博泰的多款 ADC 藥物，2023 年就退掉了兩個管線，又以 220 億美元總價買入第一三共的 3 個 ADC 候選藥物。
有業界人士指出，之所以會有這樣的操作，背後原因就是頭部企業在這一領域競争非常激烈，開發進度的快慢，對于之後的市場競争勝負，幾乎是決定性。
要知道，中國新藥 license-out 管線遭 " 退貨 "，一度讓國内創新藥受到質疑，損失的是 " 名譽 "，對于跨國藥企來說，是真金白銀的損失——至少動辄數千萬美元的首付款會 " 打水漂 "。
盡管如此，爲了赢得勝利，跨國藥企還是在廣撒網，比如：默沙東至少已經獲得了 14 個 ADC 藥物管線的授權，總規模超 250 億美元；輝瑞花掉 430 億美元之後，旗下的 ADC 藥物隊伍也增加至 6 個，而其爲此支出的總金額，差不多少新冠疫苗、藥品多賺部分的近一半。
其他老牌跨國巨頭也有多個管線入手，其中不乏中國管線。比如強生 2022 年有兩項關于 ADC 藥物的合作協議，包括與多禧生物合作開發的至多 5 個 ADC 藥物管線；阿斯利康買入 4 個 ADC 管線，其中就有去年年初剛從康諾亞買入的。
從跨國藥企引入的 ADC 藥物管線具體情況看，布局較多的 HER2、Claudin18.2、Trop2 等，也是國内卷得厲害的靶點。這也預示着，未來圍繞這些靶點會陸續有決定生死的大戰上演。
爲什麽國産藥受青睐？
在跨國藥企也狂卷的背後，盡快找到好的 ADC 藥物也是這些巨頭們不敢松懈的目标。
事實上，這些年，跨國藥企的日子越來越難過了，特别是那些曾經大賺特賺的老牌巨頭們。
從 2023 年各大公司的财報情況看，除了拿到減肥藥的諾和諾德、禮來，曆年全球 TOP10 藥企的營業收入增長基本都沒有突破 10%。百時美施貴寶的營收還下滑了 2%；" 新冠紅利 " 消失後，輝瑞營收直接下滑了 42%。
研發投入越來越大、産出越來越少，加上已有重磅藥都面臨專利懸崖（指專利到期後，銷量和收入都會斷崖式下滑），都是壓在大藥企和 CEO（首席執行官）們頭上的大山。
對他們來說，ADC 藥物也許并非最佳選擇，但是也是不能再錯失的機會。
熟悉醫藥産業的人都知道，跨國藥企幾乎不會在任何領域落後于人，沒有自研管線，至少會買一兩個備用，但是在 ADC 藥物領域，他們似乎毫無準備。造成這種局面的原因，與 ADC 藥物的發展曆史有關。
自從 1913 年 ADC 藥物的概念首次被提出，這一賽道就一直很受關注，1990 年代末 2000 年初随着初代産品獲批，這種藥的熱度也持續升溫。隻可惜，第一代 ADC 藥物表現太拉胯，不僅銷售額上不去，而且還有嚴重的不良反應。
首款 ADC 藥物是輝瑞的麥羅塔（Mylotarg），2000 年獲批，該藥上市之初很受重視——沒有做三期試驗，憑借 3 個二期臨床試驗結果就獲得了 FDA 加速批準批上市——最終卻因爲嚴重的緻命性肝損傷，上市僅 10 年就自主撤市了。
在此期間，再沒有任何一款 ADC 藥物獲批，跨國藥企也對 ADC 藥物的前景失去了信心。後來 ADC 藥物在臨床上的作用逐漸顯現，跨國藥企才重新重視這類産品，但是從其交易情況看，很多時候還是帶有一定的試探性。
比如：美國生物科技公司 Seagen，這也是在 ADC 藥物研發領域非常前沿的知名企業，前述提到的第三代抗體偶聯藥物 DS-8201，就是他們研發的。
默沙東在與 Seagen 接觸多輪之後，還是打包買了科倫博泰的 7 個 ADC 藥物，總價達到當年最高的 93 億美元，但是也還不到 Seagen 最終售價 430 億美元的四分之一。
很難說是默沙東後悔錯過了 Seagen，還是在前期試錯後終于找到了方向。2023 年，默沙東終于下定決心拿出了 220 億美元，license-in 了另一家 ADC 藥物領域知名藥企第一三共的 3 個管線。
不得不承認，對于一個異常複雜、又競争激勵的賽道來說，任何投入都堪比賭博，一旦出錯，不但損失首付款，更重要的是錯失良機。從這個意義上講，已有一定進展且性價比高的管線，确實是探路、試錯的不二之選。
而時至今日，很多藥企連試探的機會都沒有了。比如：百時美施貴寶，其 PD-1 産品 "O 藥 " 在與默沙東 "K 藥 " 的競争中失利，又遲遲沒有布局 ADC 藥物聯用療法，已經陷入了被動局面，這也被認爲是其大手筆買入中國 ADC 管線的原因——相比以往小心謹慎的交易，這一次首付就給出 8 億多美金。
從這個角度看，不止患者，跨國藥企也在把 ADC 藥物當成解決其當下困境的 " 靈丹妙藥 " 了。
來自：東吳醫藥
是靈丹妙藥還是毒藥？
客觀來說，跨國藥企的猶豫也不是沒有道理的。ADC 藥物作爲新型抗體，本身就是非常複雜的藥物，開發難度很高，如果沒有新的技術出現，很難成功。
這類藥物成功的兩個決定性的因素，就是穩定可靠的連接子（也就是可以将抗體藥和細胞毒素鏈接在一起的蛋白質），确保毒素在血液中不 " 脫鈎 "，在進入細胞的時候又能幹淨利落地切割，隻有毒素進入細胞；另一個就是細胞毒素的效力必須足夠大。前者決定了安全性，後者決定了有效性。
ADC 藥物至今已經發展了三代，從非定點偶聯發展到基因工程改造的定點偶聯，再到不依賴基因工程改造的定點偶聯，療效越來越好，毒副作用越來越小，對患者越來越友善，但是還遠沒有找到毒性和療效之間的完美平衡。
在前述提到的專家共識中，血液系統毒性、心髒毒性、肺毒性、肝毒性以及眼毒性等都是臨床專家密切關注的不良反應。
申龍海認爲，不應該過分神化 ADC 藥物，也要看到 ADC 藥物的應用前景。
申龍海告訴虎嗅，目前多款 ADC 藥物已經用于臨床，部分較爲成熟的産品确實可以達到很好的效果，但是也暴露了一些問題。比如：很多 ADC 藥物相關的臨床研究中，試驗入組的患者都已經經曆過多線治療，病情比較複雜，身體狀态不好，這樣的患者不良反應會更重，獲益也會變得更差。
這也導緻很多患者看到了 ADC 藥物帶來的希望，但是接受這類藥治療本身卻成了無法承受之重。
申龍海認爲，在腫瘤治療領域，最應該改變的是腫瘤治療的理念。否則，急着開發一個又一個價格昂貴的治療藥，很可能隻是讓患者花更多的錢。
" 其實腫瘤治療的核心應該在早期。"他告訴虎嗅，腫瘤也像細菌，随着治療的推進也會不斷進化，會逐漸進化的更強，對藥品耐藥，甚至成爲 " 超級腫瘤 "，這時候再貴的藥、再高明的手段也很難達到理想效果了。
因此，在腫瘤治療中，最好是在早期就能夠通過手術、消融，根治性放療等局部治療手段達到直接治愈的效果；如果不行，也要盡量多種手段聯合，比如化療、靶向免疫、抗血管生成、介入等，在腫瘤還沒進化的時候，在身體還能耐受的情況下，盡可能多地造成殺傷，獲得更好、更長遠的療效。
" 如果以後價格能降下來，能夠在患者身體狀态好的時候用上 ADC，可能會獲得更好的療效。" 申龍海說。
這意味着，ADC 藥物有其不斷開發叠代的必要性，也意味着腫瘤治療早期就需要多方配合、綜合發力，而非指望任何單品 " 神藥 " 在後期力挽狂瀾。
對于藥企來說，ADC 藥物同樣不一定是力挽狂瀾的力量。這類藥的開發也是吞金的 " 無底洞 "。根據觀研報告網數據，2019 年全球 TOP12 醫藥企業的研發投入回報率已經低到 1.8%。也就是說，100 個藥品中，隻有不到 2 個能夠收回投資。相比 10 年前的 10% 左右，已經有了很大的差距。
作爲新型藥物，ADC 藥物的吞金能力有過之無不及。根據藥物研發人士介紹，ADC 藥物的一個獨特之處在于，其成分太複雜，代謝過程也太複雜，這導緻這類藥物成了 " 黑箱 "，一旦藥物研發失敗，研究者也很難追溯到分子，很難優化改進。這也給 ADC 藥物熱潮中的 " 玩家 " 提出了更高的挑戰。
在中國，ADC 藥物缺乏有力的支付能力支撐，發展也面臨困境。
比如：赫賽萊（恩美曲妥珠單抗）最初的定價高達 19282 元，年費用（約 18 支）達到 33 萬元左右。後來經過醫保談判降價後，該藥在中國的單支價格降到 9500 元，年費用降到了 17 萬元以下。價格最低的國産 ADC 藥物榮昌生物的愛地希（維迪西妥單抗）的年費用約爲 3 萬元。
類似 PD-1 抑制劑，這也讓 ADC 藥物在中國市場想象力大大縮水了。國内市場支撐力度不夠，出海之路舉步維艱，對于國内沒有真材實料的創業企業來說，ADC 藥物與其說是套取資金的靈丹妙藥，不如說是止一時之渴的毒藥。
世界衛生組織（WHO）國際癌症研究機構（IARC）發布最新報告，估計 2022 年全球有 2000 萬新發腫瘤病例、970 萬例死亡；到 2030 年新發病例數将在此基礎上增長 77%，達到 3500 萬例以上。
在其背後，全球腫瘤負擔将持續增加，對多種新療法的需求也會持續增長。這種情況下，中國創新藥面臨的可能是前所未有的機遇，也可能是新一輪泡沫的膨脹與破滅。
ADC 藥物是腫瘤治療領域冉冉升起的巨星，也是全球醫藥界的新 " 卷王 "。上一個最卷的 PD-1 卷出了新一代藥王，也有大批藥企卷到血本無歸，隻能苦苦支撐，ADC 藥物本身更複雜，獲批門檻更高，可謂是千軍萬馬搶過獨木橋。今天市場有多熱鬧，背後的淘汰就有多殘酷。
