圖片來源 @視覺中國
文｜氨基觀察
十幾天前，或許大部分人都不會意料到，信達生物的 PI3K 抑制劑 Parsaclisib（帕薩利司片）上市會有障礙。
在此之前，突破性療法、優先審批……集齊各項光環的 Parsaclisib，看起來上市隻是時間問題。但意外，還是出現了。
9 月 28 日，NMPA 發布的通知件顯示， Parsaclisib 也在其中。這意味着 Parsaclisib 未被批準。
意外之餘，仔細想來，這或許也在情理之中。因爲安全性問題，FDA 對于 PI3K 抑制劑的态度不斷收緊。在這一背景下，國内對于 PI3K 抑制劑的收緊或許也是必然。
隻是，國内藥企對于 PI3K 抑制劑研發的反應，是 " 滞後 " 的。在海外接連遇阻的 2022 年，國内 PI3K 抑制劑的研發仍熱火朝天，恒瑞醫藥等相繼撞線，整體呈現出冰火兩重天的割裂狀态。
如今，Parsaclisib 的上市遇阻，是否意味着，PI3K 抑制劑大退潮開始了？這，又是否會是中、美審核趨同的一個标志呢？
冰火兩重天
2022 年，全球 PI3K 抑制劑可謂是冰火兩重天。
在海外，PI3K 抑制劑接連遇阻。去年 1 月份，吉利德宣布撤回已經上市六年的 PI3K δ 抑制劑 idelalisib 的部分适應症，原因是毒性太強。作爲全球首款 PI3K 抑制劑，idelalisib 的遭遇，似乎也預示了該靶向藥的後續遭遇。
的确，FDA 對于 PI3K 抑制劑的态度不斷收緊。先是對 PI3K 抑制劑憑借單臂臨床上市的做法說不，後又對已經上市 PI3K 抑制劑的适應症價值給予否定，負面情緒也在去年 9 月份達到高潮：
當時，FDA 召開的腫瘤藥物咨詢會，以壓倒性的投票數據，反對 PI3K 抑制劑 Duvelisib 用于複發或難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）。
FDA 的決定并未令人感到意外。由于 PI3K 在細胞中廣泛存在，要想達到抑制腫瘤的效果，就需要加大藥物劑量。但與此同時，因爲藥物的選擇性不夠，大劑量的對 PI3K 一刀切，勢必會影響到其他細胞的正常作用，帶來嚴重的副作用。
正因此，PI3K 抑制劑基本都出現了客觀緩解率超高，卻沒能延長患者生存期的情況，這也是 FDA 對 PI3K 抑制劑審評不斷收緊對原因。
不過，海外這股 PI3K 抑制劑風暴暫未影響到國内。去年 3 月份，石藥集團引進的度維利塞膠囊上市，成爲國内首款 PI3K 抑制劑；11 月份，恒瑞醫藥引進的璎黎藥業 PI3K δ 抑制劑也獲 NMPA 批準上市。
信達生物緊随其後，引進的 Parsaclisib 申請上市，并于今年 1 月份獲得受理。而在信達生物之後，和黃醫藥等諸多國内藥企仍在繼續推進 PI3K 抑制劑的研發。
過去一年，全球 PI3K 抑制劑的發展顯然是冰火兩重天的割裂狀态。
變故開始出現
就在國内 PI3K 抑制劑研發熱火朝天之際，變故出現了。正如上文所說，在距離上市臨門一腳之際，信達生物撤回申請放棄該管線。
相比于石藥集團以及恒瑞醫藥，信達生物似乎沒有那麽好運。不過，一切似乎也情有可原。
雖然在 2021 年 6 月，信達生物在 ASCO 大會上公布的 Parsaclisib 中國關鍵 II 期研究結果同樣亮眼：截至 2021 年 12 月 12 日，在 61 例複發或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）患者中，53 例患者爲完全緩解（CR）或部分緩解（PR），客觀緩解率（ORR）高達 86.9%。
不過，該研究并未給出具體的總生存期（OS）數據，安全性問題在國内患者群體中也難以避免，共有 44.3% 的出現≥ 3 級不良反應。
與此同時，信達生物的合作方 Incyte 更是戰術性拉垮。早在去年 1 月份，Parsaclisib 就遭遇了變故，撤回了治療 FL、MZL 和 MCL 的 NDA 申請。
雖然 Incyte 表示這是一項商業決定，與 Parsaclisib 的療效或安全性變化無關，但後續在其它适應症領域的探索，似乎并不能證明 Parsaclisib 的潛力。
首先，是在今年 3 月份，Incyte 宣布 Parsaclisib 聯合蘆可替尼片治療骨髓纖維化的 III 期 LIMBER-304 研究不太可能達到主要終點，因此将終止該項研究。
接着，在今年 5 月份，Incyte 又結束了 Parsaclisib 針對溫抗體型自身免疫溶血性貧血的 III 期研究，理由是 "PI3K 抑制劑的監管環境具有挑戰性 "。
從這些迹象來看，Parsaclisib 似乎并不能拿出有異于其他 PI3K 抑制劑的表現。這一背景下，Parsaclisib 的結局，或許早已注定。
告别割裂時代
Parsaclisib 又爲何未被批準？
根據信達生物口徑，是公司出于自身戰略和藥物價值的考量，主動撤回 Parsaclisib 的上市申請。
不管 Parsaclisib 是主動撤回，還是被動終止，對于國内醫藥行業來說，都是一個值得關注的信号。
被動終止，必然意味着國内審核趨勢向 FDA 靠攏，這對于 PI3K 抑制劑領域，乃至更多海外遭遇變故而國内仍在推進的創新藥研發來說，都值得警示。
而主動撤回，則意味着創新藥行業的整體進步。畢竟，主動撤回上市申請的藥企，并不多。
終結内卷時代，藥企們的思路，均是 " 解決臨床未滿足需求 "。
然而，相比于願景，更加務實的是真實的臨床用藥數據，選擇适合的患者、适合的适應症，确保藥物的有效性、安全性，這是創新藥企的最高使命。
說白了，制藥的目的是真正爲患者服務。現階段，中國的創新藥事業已經階段性完成由少到多、由小到大的蛻變，接下來的目标是實現由大到強。
與全球市場相比，我們的創新藥物仍不夠多，這必然需要國内藥企們，繼續以海外的優秀藥物爲标杆，以更爲嚴苛臨床試驗标準要求自己，推動創新藥不斷向上發展。
換句話說，不管是被動還是主動，每一家藥企，都有責任和義務讓類似 PI3K 抑制劑這種割裂時代早日結束。
